N. Ackl, D.P. Auer, M. Ising, A. Sonntag

Max-Planck-Institute for Psychiatry, Munich, Germany

¹H-MRS preliminary results: Up till now 12 patients with MCI, 7 patients with Alzheimer Dementia and 18 healthy controls were included.

In the relative measure of MI/NAA in the parietal cortex there is a significant increase in AD vs MCI or CON. MI/CR was less increased in AD compared to MCI. No significant correlation between mental status measured by MMSE and the absolute or relative measures was found.

Conclusion: No differences at this early stage of the study could be detected between MCI and CON. MI/NAA increase in MCI<AD, suggests a progressing alteration of the neuronal function and density for NAA as well as glial cell proliferation for MI. In addition the MI/CR increase in AD may be explained by a CR decrease, the phosphate supplier to convert ADP to ATP in active cells.

M. Adli, U. Kießlinger, M. Linden, P. Neu, M. Smolka, M. Bauer

Psychiatrische Klinik und Poliklinik der FU Berlin

Hintergrund: Die Einführung systematischer Therapiealgorithmen in der antidepressiven Behandlung gilt als wesentliches Instrument in der Vermeidung und Überwindung von Therapieresistenz (1). Die vorliegende Studie vergleicht den therapeutischen Erfolg eines Stufenplanalgorithmus (SPA) („Berliner Stufenplan") mit der nicht-algorithmusgestützten Standardbehandlung (STA) nach freiem klinischen Ermessen bei stationär behandelten Patienten mit depressiven Erkrankungen. Der Stufenplan sieht bis zu 10 Therapiestufen vor, die bei Non-Response sukzessive durchlaufen werden, wobei Strategien wie hochdosierte Antidepressiva-Therapie, Lithiumaugmentation, MAO-Hemmer-Behandlung und EKT zur Anwendung gelangen (2). Methodik: 148 stationär behandelte Patienten mit depressiven Erkrankungen (ICD-10) wurden bei Klinikaufnahme randomisiert den Gruppen SPA (n=74) oder STA (n=74) zugeteilt. Von einer 14-tägigen standardisierten Befunderhebung anhand der Bech-Rafaelsen-Melancholie-Skala (BRMS) wurde bei SPA-Patienten das weitere Vorgehen abhängig gemacht. Der Therapieerfolg wurde als Remission (BRMS<7; Retest nach 7 Tagen/Studienende), Partialremission (ΔBRMS>6; Wiederholung der Therapiestufe) oder Non-Response (ΔBRMS<6; Eintritt in nächste Therapiestufe) beurteilt. Outcomevariablen in der vorliegenden Präliminäranalyse waren die Zeit bis zur Remission, die stationäre Verweildauer, die medikamentöse Behandlungsdauer, Dropout-Raten und Dropout-Gründe. Ergebnis: 41 SPA-Patienten (55%) und 62 STA-Patienten (77%) beendeten das Studienprotokoll regelrecht. 40 SPA-Patienten (97%) und 29 STA-Patienten (46%) erreichten hierbei das Remissionskriterium. SPA-Patienten zeigten einen signifikant niedrigeren BRMS-Wert bei Entlassung (SPA: 5,4/STA: 9,5; p<0,001) sowie eine signifikant kürzere mittlere medikamentöse Behandlungsdauer (SPA: 42,8 Tage/STA: 60,3 Tage; p=0,029). Die höhere Dropout-Rate der Stufenplangruppe (STA: 44%; STA: 16%) ist in erster Linie auf „ärztliche Incompliance" mit den Algorithmusregeln (33%) sowie auf arzneimittelbedingte Nebenwirkungen (24%) zurückzuführen. Krankheitsschwere, BRMS-Score bei Studienbeginn sowie soziodemographische Variablen zeigten keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Schlussfolgerung: Ein systematischer Therapiealgorithmus wie der „Berliner Stufenplan" lässt bei depressiven Erkrankungen eine kürzere medikamentöse Behandlungsdauer bis zur Remission sowie ein besseres klinisches Therapieergebnis erwarten.

1. Gilbert, D.A. et al. J Clin Psychiatry 59 (1998) 345-351 2. Berghöfer, A. et al. In: Bauer, M. & Berghöfer, A. eds. Therapieresistente Depressionen. Berlin Heidelberg New York: Springer; 1997. p. 235-243

I.A. Antonijevic, T.M. Michaelidis, A. Post, D. Fischer, O.F.X. Almeida

Max Planck Institut für Psychiatrie, München

Eine vermehrte Freisetzung von CRH, mit der nachfolgenden Erhöhung von ACTH und Kortisol, trägt maßgeblich zur Pathophysiologie depressiver Erkrankungen bei. Zusätzlich scheint eine Störung der Glukokortikoid-Rezeptor (GR) Funktion und die daraus resultierende verminderte negative Rückkoppelung im Hippokampus für die neuroendokrinen Veränderungen eine wichtige Rolle zu spielen (1). Die Hypothese, dass hohe Kortisolspiegel eine GR-vermittelte Funktionsstörung bewirken, wird gestützt durch tierexperimentelle Arbeiten, die nach Gabe von Dexamethason (DEX), einem GR Agonisten, eine Erhöhung der Zahl apoptotischer Zellen und der Expression des pro-apoptotischen Proteins Bax im Hippokampus fanden (2).

In Anlehnung an diese Erkenntnisse haben wir in vitro ein System in HT22 Zellen (einer gut charakterisierten hippokampalen Maus Zell-Linie) etabliert, das uns erlaubt die molekularen Mechanismen von DEX sowie deren Modulation durch CRH zu untersuchen.

Eine Vorbehandlung mit CRH (1 µM für 12-48h) gefolgt von DEX (1 µM) führte zu einer signifikant größeren Abnahme der Anzahl überlebender Zellen im Vergleich zu CRH oder DEX alleine. Weiterhin zeigte sich, dass DEX in einer Dosis die keinen Effekt auf die Überlebensrate der Zellen hatte (1 nM), nach Vorbehandlung mit CRH zu einer Verminderung derselben führte. Die Effekte von CRH und DEX waren antagonisierbar durch a -helicales CRH_9-41 bzw. den GR Antagonist RU486. Interessanter Weise ergab die Bestimmung der Proteinkonzentrationen für GR und Bax eine stark signifikante Erhöhung 48h nach Gabe von CRH.

Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass CRH in hippokampalen Zellen die DEX-induzierte Reduktion der Überlebensrate, möglicherweise durch Erhöhung der GR Konzentration, potenzieren kann.

1. Holsboer, F. In: Kupfer, D.J. & Bloom, F.E. eds. The 4^th Generation of Progress. 1995. p. 957-970; 2. Almeida, O.F.X. et al. FASEB J 14 (2000) 779-790.

I.A. Antonijevic, H. Murck, R-M. Frieboes, A. Steiger

Max Planck Institut für Psychiatrie, München

Eine depressive Episode ist gekennzeichnet durch schlafendokrine Veränderungen, für die eine Überaktivität der HPA Achse eine maßgebliche Rolle spielt. Da sowohl das Alter als auch Östrogene die HPA Achse modulieren, haben wir den Einfluß der Menopause auf schlafendokrine Veränderungen in der Depression untersucht. Das Schlaf-EEG wurde bei 16 Frauen mit Depression (7 PRÄ-, 9 POSTmenopausale Patientinnen) und 19 alters-parallelisierten Kontrollen (10 PRÄ-, 9 POSTmenopausale) abgeleitet und die nächtliche Sekretion von Kortisol, ACTH, Östradiol, LH und FSH bestimmt.

Bei den Patientinnen fanden wir nach der Menopause eine deutliche Zunahme der Schlafstörungen. Weiterhin zeigte sich eine Abnahme der nächtlichen ACTH und Kortisol Sekretion nach der Menopause bei den Kontrollen, während bei den Patientinnen ein Anstieg von ACTH und Kortisol zu verzeichnen war.

Der postmenopausale LH und FSH Anstieg war bei den Patientinnen reduziert (F=3.8 und 3.9). Zusammenfassend zeigen unsere Daten einen differentiellen Einfluß von Alter und gonadalen Steroid-Konzentrationen auf schlafendokrinen Störungen bei depressiven Frauen.

Marek Babiuch*, Iwona Kurkowska - Jastrzębska*, Ilona Joniec**, Sławomir Pilip**, Andrzej Członkowski** , Anna Członkowska*,**

*Institute of Psychiatry and Neurology, Warsaw

**Department of Pharmacology, Medical Academy, Warsaw, Poland

Background: There is a number of evidence that inflammatory reaction develops in impaired brain structures of patients with neurodegenerative processes, such as Parkinson`s and Alzheimer`s diseases.

In our previous experiments we observed the inflammatory reaction in the form of glial activation and lymphocytic infiltration in mouse with nigrostriatal system impairment resulted from MPTP toxin (1-metylo-4-phenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydine) treatment.

So we could expect that such reaction would be diminished with indomethacin known from its antiinflammatory properties.

Methods and Results: By means of immunohistochemical methods we investigated glial cells reaction and dopaminergic neurons degeneration reflecting the impairment of substantia nigra and striatum. On the 2nd day after MPTP treatment a lesser impairment of dopaminergic cells was observed in mice injected with indomethacin. Such difference was not observed at 7 day after MPTP treatment. We also noticed on the 2nd day after MPTP treatment decrease of the extent of inflammatory reaction expressed in lymphocytic infiltration and glial cells APP protein expression. No difference was observed in the extent of glial activation and MHC (class I and II) and adhession molecules: ICAM-1 and LFA-1alpha expression.

Using the method of HPLC we also assessed the level of dopamin in striatum. In the second day the level of dopamine was higher in mouse treated with MPTP and indomethacin than in mouse injected with MPTP only.

Conclusions: Indomethacin temporarily diminishes impairment of dopaminergic neurons (2nd day after MPTP) and produces anti-inflammatory effect. This can lead to a conclusion that the inflammation partially contributes the extent of impairment of dopaminergic system following MPTP intoxication. Further investigation is needed to explain why the indomethacin protective effect is only transitory.

K. - J. Bär, W. Greiner, R. van Schayck und H. Sauer

Klinik für Psychiatrie, Friedrich-Schiller-Universität Jena

Hintergrund: Depressionen sind häufig von unterschiedlichsten Schmerzen begleitet. In den letzten Jahre konnte gezeigt werden, daß in der Depression auch die Wahrnehmung für Schmerzen verändert ist, wobei die Ursache bisher nicht geklärt werden konnte (1-5). Ziel: In der vorliegenden Studie wurde der Einfluß des deszendierenden-schmerzinhibitorischen Systems und des autonomen Nervensystems auf die sensorische und noxische Perzeption bei 15 rechtshändigen Patienten (Major Depression, DSM-IV) im Vergleich zu altersentsprechenden Kontrollen untersucht, um Mechanismen der Schmerzwahrnehmung und Schmerzverarbeitung in bezug auf die vegetative Regulation zu überprüfen und im Verlauf krankheitsbedingte von pharmokologisch bedingten Effekten zu differenzieren. Methoden: Es erfolgte die Messung der Hitze-Schmerz-Schwelle, der Hitze-Schmerz-Toleranzschwelle, der Herzfrequenzvariabilität, des Kieferöffnungsreflexes (8) und des Pupillenlichtreflexes (7) zu Beginn (unmediziert), nach der Einstellung auf ein SSRI und nach Abschluß der Behandlung. Zu den genannten Zeitpunkten wurde das Beck Depression Inventory und die Hamilton Rating Scale erhoben.

Ergebnisse: Im Vergleich zu den Kontrollen wurde eine signifikante Erhöhung der Hitze-Schmerzschwelle zu den Zeitpunkten 1 und 2 gemessen, die nach Abklingen der Depression nicht mehr festzustellen war. Die Applikation eines SSRI führte zu keiner signifikanten Änderung der Schmerzschwelle. Die typische Seitendifferenz zwischen der linken und rechten Körperseite war während der Depression nicht nachweisbar. Weiterhin wurde eine signifikante Verringerung der Herzfrequenzvariabilität zu den Zeitpunkten 1 und 2 gemessen. Die Dauer der exterozeptiven Suppression (ES 2) des Kieferöffnungsreflexes war im Vergleich zu den Gesunden verkürzt. Der Pupillenlichtreflex unterschied sich nicht signifikant von der Kontrollgruppe.

Schlußfolgerung: Die Veränderung der Schmerzschwelle während der Depression ist vom Krankheitsstadium abhängig und wird sowohl von einer veränderten zentralen Schmerzverarbeitung als auch von einer autonomen Dysfunktion begleitet.

1. Adler, G et al. Biol Psychiatry (1993) 34(10):687-9; 2. Knorring, L et al. Biol Psychol (1978) 6(1):27-38; 3. Korff, M et al. Br J Psychiatry(1996) 30:101-8

4. Lautenbacher, S et al. (1994) J Psychiatr Res 28(2):109-22; 5. Low, P et al. (1997) Clinical autonomic disorders, 2nd ed. pp. 259-268; 6. Mason, P et al. Brain Res (1985) 357(2):137-46; 7. Meana, M et al. Can J Psychiatry (1998) 43(9):893-9;

8. Stein, D et al. Psychosomatics (1996) 37(1):63-70;

B. Baumann¹, S. Diekmann¹, H. Bielau¹, N. Gerecke¹, M. Agelink², D. Krell¹, K. Trübner³, H.G. Bernstein¹, P. Danos¹, B.Bogerts¹

¹Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin, Universität Magdeburg

²Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Evangelische Kliniken Gelsenkirchen, Universität Bochum

³Institut für Rechtsmedizin, Universität Halle

Das noradrenerge und das serotonerge System sind Wirkorte nahezu aller bisherigen Antidepressiva. Der genauere Wirkmechanismus war bisher überwiegend das Thema tierexperimenteller Studien. Diesbezügliche hirnbiologische Untersuchungen an depressiven Patienten fehlen weitgehend. An Postmortem-Hirnen von Patienten mit der Lebenszeitdiagnose einer primären depressiven Störung untersuchten wir immunhistologisch die Schlüsselenzyme der Noradrenalin- und der Serotoninsynthese im Locus coeruleus bzw. in der dorsalen Raphe. Die Amitriptylin-Dosisäquivalente der in der letzten Woche vor dem Tod verabreichten Antidepressiva korrelierten positiv mit der Anzahl noradrenerger Neurone im LC und serotonerger Neurone in ventralen Anteilen der dorsalen Raphe. Diese Daten deuten auf eine stimulierende Wirkung von Antidepressiva auf die Noradrenalin- und Serotoninsynthese bei depressiven Patienten.

H. Bielau¹, P. Danos¹, D.Krell¹, S. Diekmann¹, K.Trübner², H.G. Bernstein¹, B. Baumann¹, B. Bogerts¹

¹Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin, Universität Magdeburg, Deutschland

²Institut für Rechtsmedizin, Universität Halle, Deutschland

Das serotonerge System spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese affektiver Störungen (1). Die Neurone des dorsalen Raphekerns stellen eine Hauptquelle der serotonergen zerebralen Innervation dar. Untersuchungen zur Zytoarchitektur dieses Kerns bei affektiven Störungen fehlen bisher weitgehend. An Postmortem-Hirnen von 12 Patienten mit affektiver Psychose (6=unipolare Depression, 6=bipolare Störung) und 12 neuropsychiatrisch gesunden Kontrollen erfolgte die zytoarchitektonische Untersuchung der fünf Unterkerne (interfaszikulär, ventral, ventrolateral, dorsal, kaudal) des dorsalen Raphekerns im Nissl-Bild (2). Die Anzahl der Neurone im ventralen Bereich (interfaszikulär + ventral + ventrolateral) des dorsalen Raphekerns, der vorzugsweise zum präfrontalen Kortex und zu den Basalganglien projiziert, war bei Patienten im Vergleich zu Kontrollen reduziert. Dabei ergab sich kein Unterschied zwischen Patienten mit unipolarer und mit bipolarer Störung. Das gefundene umschriebene neuronale Defizit lässt auf eine verminderte serotonerge Innervation für affektiven Psychosen relevanter Hirnareale schließen und bestätigt die indolaminerge Hypothese der Depression.

1. Maes, M., Melzer, H.Y. In: Bloom, F.E., Kupfer, D.J. eds. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York: Raven Press; 1995. p. 933-944;

2. Baker, K.G. et al. The Journal of Comperative Neurology (1990) 301: 147-161

S. Bischof, St. Weirich, Th. Broese, B. Dreves, Th. Lay, W. Lüdemann, M. Schicke, G. Schmid, D. Schläfke, K. Titz

Universität Rostock, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Einführung: In unserer Klinik durchläuft im Rahmen der *Multicenter-Studie zur Überprüfung der Effizienz verschiedener Therapieverfahren zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit („NeVeR-Studie") derzeit die letzte Teilnehmergruppe die eigentliche Therapiephase. In einer Zwischenauswertung werden die bislang „erfolgreich Behandelten" (alkoholabstinent bzw. lediglich kurzer, kompensierter Trinkrückfall) den erneut mehrfach rückfälligen Probanden bzw. Therapieabbrechern gegenübergestellt. Es interessierte zunächst der Verlauf klinisch-chemischer Parameter, insbesondere hinsichtlich der Alkoholtrinkrückfälle.

Methode: Basisdaten aller Probanden wurden erfaßt und mit SPSS for Windows 6.0 statistisch ausgewertet (u.a. Alter, Geschlecht, Sozialstatus, Alkoholanamnese mit Trinkrückfällen, Entgiftungen, Komorbidität). Insbesondere wurden klinisch-chemische Parameter (u.a. Transaminasen, CDT, MCV, EKG, EEG) engmaschig erhoben.

Ergebnisse u. Diskussion: Bisher haben von ca. 100 Probanden unserer Studie 18 Teilnehmer den 15monatigen Katamnesezeitraum erfolgreich durchlaufen. Diese 18 Probanden leben bislang alkoholabstinent bzw. hatten einen kurzen, kompensierten Trinkrückfall. Die unterschiedliche Wertigkeit klinisch-chemischer Parameter hinsichtlich der raschen Aufdeckung und somit der konstruktiven Bearbeitung von Trinkrückfällen wird diskutiert. Tendentiell erweist sich das CDT sensitiver als die Leberenzyme und diese wiederum sensitiver als das MCV. Erwartungsgemäß waren die Abstinenzler besser sozial integriert als die Therapieabbrecher.

A. Bronisz-Kowalczyk, B. Zabłocka, K. Domańska-Janik

Laboratory of Molecular Neuropathology, Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences,Warsaw, Poland

Transcriptional factor AP1 and two key enzymes of the MAPK cascade: ERK and JNK were evaluated after transient cerebral ischemia in vivo and in staurosporine (10 nM STS)-induced N2a cells apoptosis in vitro. The neuronal death in vivo, visualized by TUNEL, appeared selectively in CA1 pyramidal neurons of hippocampus. Concomitantly, enhanced immunoreactivity to anti-cJun/AP1 antibody was observed in the cells designed to die. The AP1-specific protein/oligonucleotide binding, estimated by electrophoretic mobility gel shift assay (EMSA), showed biphasic enhancement: an early in ischemia-resistant hippocampal regions (abdominal hippocampus) and a late one in the vulnerable, apoptogenic CA1 layer. At the region and time of apoptosis, an observed increase of phospho-cJun and a decrease of cFos in AP1 complex closely paralleled activation/phosphorylation of JNK and inhibition of ERK pathways.

Similar changes in both studied parameters, the AP1 binding and the ERK/JNK activity, followed treatment of N2a cell cultures with apoptogenic concentration of STS. Using PD 98059, a selective MEKK inhibitor, we have shown that inhibition of ERK pathway alone is not sufficient trigger to induce or modify apoptotic reaction after STS treatment in N2a culture.

These results indicate that increased oligonucleotide binding of AP1-specific protein together with concomitant enhancement of JNK and inhibition of ERK pathways are characteristic for delayed neuronal death in vivo and in vitro.

T. Bschor¹, M. Adli¹, D. Kunz¹, A. Berghöfer¹, A. Stroehle², B. Müller-Oerlinghausen¹, M. Bauer^1,3

¹Psychiatrische Klinik und Poliklinik der Freien Universität Berlin

²Max Planck Institut für Psychiatrie, München

³Neuropsychiatric Institute & Hospital, Department of Psychiatry, UCLA, Los Angeles

Einführung: Die Wirksamkeit der Lithiumaugmentation (LA) in der antidepressiven Behandlung bei Non-Response auf eine Monotherapie mit einem Antidepressivum (AD) kann mittlerweile als gut gesichert angesehen werden. Unklar ist jedoch, wie lange die Lithium (Li)-Medikation nach erfolgreicher LA fortgeführt werden muss. Wir gingen dieser Frage erstmals in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit monopolar depressiven Patienten (nach DSM III-R) nach.

Methode: 29 monopolar-depressive Patienten, die im Rahmen eines systematischen Therapiealgorithmus (Berliner Stufenplan) lithiumaugmentiert wurden und hierauf respondierten, wurden 2-4 Wo. nach Remission für die folgenden 4 Monate randomisiert einer Fortführung der Li-Medikation (N=14) bzw. einer Placebomedikation (N=15) zugeteilt. Das AD wurde bei allen Patienten beibehalten. Nach der doppelblinden Studienphase wurde zunächst die Studienmedikation, 2 bis 4 Wochen später auch das AD ausgeschlichen. Alle bis dahin rezidivfreien Pat. (N=22) wurden in einer offenen Studienphase weitere 6 Monate beobachtet. Während beider Studienabschnitte wurden alle Pat. mindestens einmal monatlich einbestellt und mit psychopathometrischen Skalen (u. a. HAM-D, CGI) untersucht. Haupt-Outcome-Parameter war das (operationalisierte) Auftreten bzw. Ausbleiben eines Rezidivs.

Ergebnisse: Im 4-monatigen doppelblinden Studienzeitraum kam es zu 7 Rezidiven, zwei davon manisch. Alle Rezidive ereigneten sich in der Placebogruppe (Fisher‘s exact test: p=0,006). Nach Ausschleichen der Studienmedikation kam es im offenen Nachbeobachtungszeitraum bei 7 weiteren der verbliebenen 22 Patienten zu Rezidiven (6 depressiv, 1 manisch). Hierunter waren nun jedoch 5 Patienten aus der (ehemaligen) Li-Gruppe (n. s.). Die Rezidive traten 26 bis 204 Tage nach Ende der Studienmedikation auf.

Schlussfolgerung: Die Studie weist darauf hin, dass eine erfolgreiche Lithiumaugmentation mindestens 1 Jahr fortgeführt werden sollte.

Malgorzata Chalimoniuk and Joanna Strosznajder

Department of Cellular Signalling, Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland

Cyclic GMP hydrolisis by cyclic nucleotide phosphodiesterases plays critical role(s) in second messenger signal transduction. The type of phosphodiesterases that bind cGMP and therefore have the potential for cellular signalling are divided into three main classes. Type V cGMP phosphodiesterase (cGMP-PDE) that binds cGMP at an allosteric site of the enzyme plays the most important role in the brain. The most potent methylxanthine inhibitors like isobutyl methylxanthine (IBMX) are also the most potent activators of cGMP binding, however, this property is not related to „protection" of cGMP from hydrolisis. The fact that type V phosphodiesterasees all bind cGMP at a non-catalytic, allosteric site suggests that these enzymes also function as „receptor" proteins for cGMP.

In our studies on age related nitric oxide (NO) dependent signal transduction, the Ca²⁺ regulated activity of NO synthase (NOS) and guanylate cyclase activity (GC) and cGMP level in the absence and presence of IBMX were evaluated in diffrent parts of adult and aged brain obtained from 4- and 27-month-old rats, respectively. It was observed that ageing significantly altered NO and cGMP-signaling pathway in the brain. Our studies indicated that the basal activities of NOS and GC in aged hippocampus and cerebellum were significantly affected as the enhancement of enzyme affinity without changes in V_max and the enzyme protein content were noted. However, more pronounced activation of cGMP-PDE than GC in the hippocampus and cerebellum from aged animals is responsible for the observed lower cGMP concentration in the aged brain comparing to that of adult rats. In the presence of IBMX, the level of cGMP was significantly higher in aged brain comparing to adult. NO is exclusively responsible for the regulation of cGMP level in the hippocampus and brain cortex and partially for the enhancement of cGMP concentraion in the cerebellum. The higher basal NOS activity in aged brain may be subsequently involved in the alteration of NMDA receptor protein. The significant decrease in NMDA receptor-evoked enhancement of NOS activity was observed in aged brain.

Our results suggest that the activation of cGMP phosphodiesterase and lower cGMP concentration may be involved in the alteration of NOS phosphorylation and may be responsible for the higher basal level of NO in aged brain. In conclusion, these results indicated that the cGMP-PDE inhibitors might protect aged brain aganist excessive production of NO. These compounds may offer a new therapeutic strategies.

G.A. Czapski, R. Gadamski, R.P. Strosznajder. and J.B. Strosznajder

Department of Cellular Signalling, Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland

An excessive activation of DNA bound poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) with subsequent depletion of NAD and ATP has been suggested to play an important role in the mechanisms leading to postischemic cell death. Our studies indicated biphasic alteration of PARP activity during reperfussion after 5 min ischemia in gerbils exclusively in hippocampus with no significant changes in brain cortex. Significant stimulation of PARP activity was observed 15 min after ischemia in hippocampus, 2 hours after ischemia, activity of PARP was noticeably decreased and after 4 days subsequently increased. The inhibitor of PARP, 3-aminobenzamide (3-AB) in a dose of 30mg/kg b.w. injected intravenously protects neuronal cells against death after short (3 min) ischemia. Transient forebrain ischemia (3min) caused 76 % of cell death. 3 –AB administered 10 min before or shortly after ischemia resulted in survival of 58 and 64 % of neurons respectively as compared to corresponding CA1 fields of ischemic hippocampus. The effect of inhibitor significantly depends on dose and time of administration. In vitro studies, using HPLC method, indicated that PARP inhibitors 3-aminobenzamide and 1,5-dihydroxyisoquinoline have also antioxidant properties acting as hydroxyl radical scavengers. These results indicated that inhibitors of PARP applicated after ischemia provide a benefit in protection of neurons against degeneration evoked by forebrain ischemia, and they may be useful in treatment of postischemic encephalopathy.

P. Danos¹, B. Baumann¹, H.G. Bernstein¹, R. Stauch¹, P. Falkai², B. Bogerts¹

¹ Klinik für Psychiatrie, Universitätsklinik Magdeburg, Deutschland

² Klinik für Psychiatrie, Universitätsklinik Bonn, Deutschland

Einleitung: Neuropathologische und kernspintomographische Untersuchungen konnten Veränderungen im Thalamus von Patienten mit einer Schizophrenie nachweisen. Welche Thalamuskerne am stärksten von diesen Veränderungen betroffen sind, ist allerdings noch nicht systematisch untersucht worden. Der Nucleus reticularis thalami (RT), dessen inhibitorischen Efferenzen alle Thalamuskerne erreichen, nimmt eine besonders wichtige funktionale Rolle innerhalb des Thalamus ein und wurde histologisch bei schizophrenen Psychosen nicht untersucht.

Zielsetzung: Ziel der vorliegenden post-mortem Studie ist die quantitative histologische Untersuchung des Nucleus reticularis thalami (RT) bei schizophrenen Patienten (52,9 ± 7,9 Jahre) im Vergleich zu alters- und geschlechtsangepassten Kontrollen (52,9 ± 9,9 Jahre).

Methodik: Die Dichten und die Flächen der Neurone bzw. Neuronenkerne wurden im linken und rechten RT von Hirnen 14 schizophrener Patienten (7 männlich, 7 weiblich) und von 13 Kontrollen (9 männlich, 4 weiblich) quantitativ mit einem Bildanalysesystem ermittelt. Die ermittelten Daten wurden varianzanalytisch ausgewertet, dabei wurde das Volumen der Hirne als Kovariate eingesetzt.

Ergebnisse: Die Gesamthirnvolumina unterschieden sich nicht signifikant voneinander in den beiden Gruppen. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der Neuronendichte in den RT schizophrener Patienten (rechts=3592 ± 760/mm³; links=3358± 702) und der Neuronendichte in den RT der Kontrollen (rechts=3500 ± 486/mm³ ; links=3358± 702). Weiterhin fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Flächen der Neuronenkerne in den RT schizophrener Patienten (rechts=296 ± 46 m m²; links=251± 39 m m²) und den Flächen der Neuronenkerne im RT der Kontrollen (rechts=290 ± 28 m m²;

links=246± 22 m m²).

Zusammenfassung: Die vorliegende neuropathologische Studie ergab keine signifikanten pathologischen Befunde im Nucleus reticularis thalami bei schizophrenen Psychosen.

J. Dautz, Med. Dissertation HU Berlin

Psychiatrische Klinik der Medizinischen Fakultät Charité Berlin, Deutschland

Die Anwendung psychotroper Arzneimittel wurde bei 1114 Patienten der insgesamt 3633 Aufnahmen retrospektiv untersucht. Es fand eine mit den Ergebnissen der AMÜP-Studie vergleichende Auswertung statt.

Das durchschnittliche Patientenalter betrug 39 Jahre. Männliche Erkrankte hatten einen Anteil von 44,4 %. 23,3 % der Diagnosen entfielen auf schizophrene Psychosen, 22,3 % auf Neurosen/psychosomatische Störungen, 19,2 % auf affektive Psychosen, 8,6 % auf Abhängigkeitserkrankungen und 25,3 % auf andere psychiatrische Beschwerdebilder. Die stationäre Aufenthaltsdauer umfaßte im Median 36 Tage.

798 Patienten (71,6 %) wurden psychopharmakologisch behandelt. Bei einer Einnahmedauer von 20,4 Tagen (Median) erhielten sie durchschnittlich 4,2 Verordnungen pro Therapie. Von 3344 Anwendungen waren Neuroleptika mit 1215 Verabreichungen (36,3 %) die größte Psychopharmakongruppe. Sie gelangten vor allem bei schizophrenen, affektiven und schizoaffektiven Psychosen zum Einsatz. Haloperidol war die meistverordnete Substanz (n=330).

Antidepressiva standen mit 593 Verschreibungen (17,7 %) an zweiter Stelle. Amitriptylin (n=196) wurde bevorzugt gegeben. Insbesondere affektive und schizoaffektive Psychosen stellten Indikationsfelder dar. Die Gruppen Hypnotika/Sedativa (10,7 %), Antiepileptika (10,0 %), Tranquilizer/Anxiolytika (9,7 %) und Parkinsonmittel (9,0 %) hatten wesentlichen Bestandteil an der medikamentösen Therapie.

Bei der Mehrzahl der Präparate lag die mittlere Tagesdosis im unteren Bereich der empfohlenen Tagesdosis. Im Vergleich zum kombinationstherapeutischen Rahmen zeigten Einzelanwendungen eher niedrigere tägliche Dosismengen. Wirkstoff-Dosis-Profile wiesen im Falle von Haloperidol, Amitriptylin und Carbamazepin deutliche Differenzen in den verschiedenen Diagnosegruppen auf. Diazepam, Biperiden und Nitrazepam waren durch krankheitsunspezifische und über längere Einnahmeperioden konstante Dosierungen gekennzeichnet. Kombinationsbehandlungen erfolgten bei 83,5 % der Psychopharmakatherapien.

Die Einbeziehung von AMDP-Syndromen und eine prospektive Erhebungsweise können methodische Fortschritte bedeuten.

A. Erhardt, I. Sillaber, T. Welt, N. Toschi, R. Spanagel, M.E. Keck

Max Planck Institut für Psychiatrie, München

Drug addiction represents an important social burden, worsened by a high relapse risk after currently available therapies. The abstinence syndrome in drug-dependent subjects is associated not only with vegetative and neurological alterations but, more importantly, with subjective symptomatology including anxiety, anhedonia, dysphoria, depression and drug craving. Recent studies in the rat have shown that withdrawal from chronic drug abuse is associated with a significant decrease in dopamine (DA) secretion in mesolimbic structures, especially in the nucleus accumbens. Since the DA system is known to play an important role in the rewarding process, a withdrawal-associated impairment in mesolimbic, dopamine-mediated transmission could possibly implicate reward deficit and therefore enhance vulnerability to drug craving and relapse.

Using in vivo microdialysis in the rat, we provide evidence for a modulatory effect of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on monoaminergic neurotransmitter release in several areas of the rat brain. In particular, a selective increase of dopamine concentration in the extracellular fluid in response to rTMS was observed in the nucleus accumbens, striatum and the dorsal hippocampus.

We are currently investigating the possible use of (rTMS) as a tool in re-establishing the suppressed DA secretion observed during withdrawal in the nucleus accumbens of morphine-dependent male Sprague-Dawley rats: an rTMS-induced activation of mesolimbic dopaminergic projections from the ventral tegmental area and substantia nigra might be able to reinstate dopaminergic homeostasis during drug withdawal. Accordingly, we suggest rTMS as a non-invasive therapeutic tool which has the potential to treat the aversive symptoms of withdrawal, like anhedonia and drug craving, through stimulation of the dopaminergic system in the nucleus accumbens. The emphasis of the study is therefore the validation of rTMS in an animal model as an aid in treating psychiatric symptoms of drug withdrawal.

Fischer C.J., Wendorff T, Fritzer G, Rupp Z, Tetzlaff S, Lemke MR

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Kiel

Hintergrund: Störungen der Fähigkeit, auch unter emotionaler Belastung äußere Reize in adäquate, situationsangepasste Handlungen umzusetzen (Impulskontrollstörungen), treten als Kardinalsymptom bei vielen psychiatrischen Störungen wie emotional instabilen oder antisozialen Persönlichkeitsstörungen, stoffgebundenen Abhängigkeiten, Esstörungen oder affektiven Störungen auf. Der Prozess der Verhaltenssteuerung besteht aus zwei Komponenten: Wahrnehmung eines Stimulus und Ausführung einer Handlung.. Es wurde ein Paradigma entwickelt, um mittels verschiedener neurophysiologischer Methoden die einzelnen Komponenten dieses Prozesses bei experimenteller Modifikation der Stimulusbedingungen kontinuierlich zu erfassen.

Methoden: Gesunden Probanden wurden auf einem Computerbildschirm Bilder unterschiedlicher emotionaler Valenz präsentiert (International Affective Picture System, CSEA 1994). Die Probanden wurden instruiert, nach Betrachten eines Bildes dieses auszublenden und ein neues aufzurufen. Hierzu mussten sie einen ersten Schalter lösen und einen zweiten drücken, der in einem standardisierten Abstand zum ersten platziert war. Der neurophysiologische Prozess der Stimulusverarbeitung und Verhaltenssteuerung auf subkortikaler (reflektive Motorik) und kortikaler (Willkürmotorik) Ebene wurde mittels EEG, Lidschlussreflex (m. orbicularis oculi), EMG (m. biceps brachii) und kinematischer Analyse (Infrarotdetektion) von Finger- und Handbewegungen unter standardisierten Bedingungen analysiert und quantifiziert.

Ergebnisse: In Abhängigkeit von der affektiven Valenz der Stimuli wurde bei negativ bewerteten Bildern eine signifikant höhere Amplitude (neutral 48,86+3,28, negativ 52,04+8,95) und kürzere Latenz (neutral 51.38+3,64 ms, negativ 48,92+4,48 ms) des Lidschlussreflexes und der EMG-Latenz (neutral 4,75+1,22 s, negativ 5,26+1,93 s) gemessen. Darüber hinaus ergab die Feinanalyse der Bewegung eine kürzere Latenz (neutral 4.86+1,56 sec, negativ 4.73+1.32sec) sowie erhöhte Geschwindigkeit (Vmax neutral 0,45+0,13, negativ 0,46+0,13 m/s) und Beschleunigung bei geringerer Präzision.

Diskussion: Wir konnten erstmals anhand von physiologischen Parametern nachweisen, daß neben perzeptiven auch exekutive Komponenten der Verhaltenskontrolle durch affektive Stimuli moduliert werden . Neben Hinweisen auf die Pathophysiologie ermöglicht das Paradigma die Evaluation des Einflusses psychopharmakologischer und psychotherapeutischer Interventionen auf Impulskontrollstörungen.

K. Franke¹, H.-P. Volz¹, C. Gaser¹, S. Riehemann¹, S. Smesny¹, S. Stöwer¹, S. Köhler¹, F. Häger¹, C. Nisch², N. Bischoff², E. Straube², H. Sauer¹

¹ Klinik für Psychiatrie der Friedrich-Schiller-Universität Jena, Deutschland

² Institut für Psychologie der Friedrich-Schiller-Universität Jena, Deutschland

Der „continuous performance test" (CPT) [1] ist in der Schizophrenieforschung bereits mehrfach als Stimulusmaterial für die funktionelle Bildgebung eingesetzt worden [2-4]. Allerdings prüft der komplexe CPT mehrere kognitive Funktionen gleichzeitig. Aus einer kürzlich entwickelten Testbatterie [5] zur systematischen Untersuchung dieser kognitiven Einzelkomponenten des CPT wurde ein Paradigma zur frühen visuellen Verarbeitung mit funktioneller MRT untersucht.

Die fMRT Messungen an 9 gesunden, rechtshändigen Männern wurden in einem Siemens Magnetom Vision Tomographen (1,5 Tesla) durchgeführt. Eine echo planar imaging (EPI) Sequenz (TR=4,28 s, TE=60ms, =90°, voxel 3x3x3 mm³, Matrix 64x64x40, 252 Messungen) wurde verwendet. Zwei Symbole (jeweils zusammengesetzt aus bis zu 6 Linien) wurden sequentiell direkt aufeinanderfolgend für kurze Zeit (100 bzw. 500 ms) visuell dargeboten. Die dabei verwendeten Symbolpaare wurden aus einer von drei Kategorien gewählt: Buchstaben, buchstabenähnliche und sinnfreie Anordnungen. Die Probanden hatten per Tastendruck zu entscheiden, ob die Stimuli eines Paares identisch waren oder nicht. Die fMRT-Auswertung der kognitiven Aktivierungen der drei abgestuften Bedingungen gegen Ruhe bzw. untereinander erfolgte mittels SPM99.

Verglichen gegen Ruhe, zeigten alle drei aktiven Bedingungen deutliche kortikale Aktivierungen, v.a. okzipital, superior parietal, inferior temporal und frontal (dorsolateral und medial). Differentielle Aktivierungsunterschiede fanden sich hauptsächlich durch höhere Aktivität während der Kategorie „Buchstaben", z.B. im inferotemporalen Cortex, aber auch im anterioren bzw. posterioren Cingulum. Präfrontale Aktivierungen, die mit unterschiedlichen top-down Mechanismen für die jeweilige Kategorie assoziiert sein könnten, fanden sich in unterschiedlichen dorsolateralen und medialen Anteilen. Präfrontale Modulation (parieto)okzipitaler Akivierungen stellt daher einen möglichen Mechanismus bei der Störung früher visueller Verarbeitung dar.

[1] Rosvold et al. (1956) J Consult Clin Psychol 20, 343-350.

[2] Buchsbaum et al. (1990) Br J Psychiatry 156, 216-227.

[3] Häger et al. (1998) Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 248, 161-170.

[4] Volz et al. (1999) Eur Psychiatry 14, 17-24.

[5] Bischoff et al. (2000) Schizophr Res 41, 287.

Gażyna Gromadzka, Anna Członkowska

Medical University, Warsaw, Poland

Stroke is characterized by brain tissue damage associated with altered systemic immune responses both early after the onset and in the recovery phase of the disease. The inflammatory process observed in stroke is thought to be aggravated by locally produced pro-inflammatory cytokines, such as TNF-a , IL-1b and IL-6. Cytokines and adhesion molecules could play a pivotal role in leukocyte activation and migration from peripheral blood to the ischemic brain area, attracting mainly lymphocytes and monocytes. Resident brain cells and the invading activated monocytes may participate in the production of IL-10. Cytokines in stroke patients have been extensively studied during recent years. Detection of free levels of cytokines in body fluids may be hampered by the short half-life of cytokines and their immediated capturing by high affinity cytokine receptors present on neighboring cells. Using ELISA to measure serum levels of cytokines makes it impossible to distinguish whether the cytokine has been produced by blood MNC or by endothelial cells. The aim of this study was to evaluate the kinetics of TNF-a and IL-10 gene expression in peripheral blood cells in ischemic stroke. By the method of semiquantitative RT-PCR with the use of plasmid as a competitor and GAPDH as a house-keeping gene we investigated TNFa and IL-10 mRNA levels in peripheral blood of 38 stroke patients. The IL-10 mRNA level was highly increased at the first 24h after stroke onset, with the second peak at the 2^rd day. The level of TNFa mRNA was reversely correlated to IL-10 mRNA levels: it was slightly elevated at the first 24 hours after stroke, reached the highest peak at 3^th day (when IL-10 mRNA level decreased), next it was down-regulated to the lowest level at day 4^th and reached the second peak (much lower than the first noticed) at 7 day after stroke (connected with the decrease of IL-10 mRNA level). Our results confirm the presence of negative feedback between production of TNFa and IL-10. Observed high level of IL-10 mRNA at the first days after stroke suggest the influence of corticosteroids released in large amounts in the first days after ischemic stroke. The highest level of TNF mRNA level at 3^rd day after stroke suggest the development of inflammatory reaction following stroke incidence. The second TNFa mRNA peak (at 7^th day after stroke) could reflect the beneficient role of TNFa in healing and regenration in the injuried CNS - as an inductor of nerve growth factor secretion which in vito experiments reached a peak at 7 days after spinal cord injury when an optimal TNFa concentration was present. How cytokines are involved in the regulation of immune responses in acute cerebrovascular disease is not completely understood Our study could help in understanding a mechanism of a well-orchestrated acute phase response following brain infarction which is downregulated by switching the cytokine balance towards the production of anti-inflammatory cytokines over the clinical course of the disease.

Max-Planck-Institut für neuropsychologische Forschung, Leipzig

Die biologisch-psychiatrische Forschung strebt an, gestörtes Verhalten und psychopathologische Symptome durch Störungen neuronaler Funktionssysteme zu erklären. Vor allem die Schizophrenien, aber auch depressive und Zwangsstörungen werden mit Dysfunktionen des präfrontalen Kortex in Verbindung gebracht. Der präfrontale Kortex läßt sich in eine Anzahl von Subregionen gliedern, denen verschiedene kognitive und affektive Funktionen zugeschrieben werden (1). Hierzu gehört insbesondere das Arbeitsgedächtnis, das bei einer Vielzahl psychiatrischer Patienten leistungsgemindert ist. Die Erforschung der neuronalen Implementierung von Arbeitsgedächtnisfunktionen im Gesunden könnte zu einem besseren Verständnis präfrontaler Hirnfunktionsstörungen führen, wie sie sich in verschiedenen psychopathologischen Symptomen äußern, und eine differenziertere Diagnostik und Therapie ermöglichen. In diesem Beitrag wird eine Reihe von Studien vorgestellt, die mittels einer kombinierten Anwendung von Verfahren aus der Experimentalpsychologie, der Neuropsychologie sowie der funktionellen Bildgebung des Gehirns eine Reevaluation gegenwärtiger funktionell-neuroanatomischer Modelle zum menschlichen Arbeitsgedächtnis vornehmen. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, daß die phonologische Schleife nicht das einzige neuronale System ist, mit dem phonologische Information im Kurzzeitgedächtnis gehalten werden kann, und stehen somit im Widerspruch zum etablierten Arbeitsgedächtnismodell von Baddeley (2,3). Folglich wird eine Modifikation dieses Modells mit Betonung einer evolutionsgeschichtlichen Sonderrolle der phonologischen Schleife vorgeschlagen, die als ein beim Menschen prädominanter Kurzzeitgedächtnismechanismus angesehen werden kann, der mit einem phylogenetisch älteren, modalitätsspezifischen Arbeitsgedächtnissystem interagiert. Dieses evolutionsgeschichtlich orientierte funktionell-neuroanatomische Modell (2) bildet eine Synthese aus den konkurrierenden Arbeitsgedächtnismodellen von Baddeley und Goldman-Rakic (4) und stellt eine potentiell wichtige Basis für die weitere Untersuchung der neurobiologischen Grundlagen verschiedener psychiatrischer Erkrankungen dar.

1. Müller, U. & Gruber, O. Psycho 25 (1999) 489-495;
2. 2. Gruber, O. NeuroImage 11(5) (2000) S407;
3. 3. Baddeley, A. Science 255 (1992) 556-559;
4. 4. Goldman-Rakic, P.S. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B 351 (1996) 1445-1453.

F. Häger, H.-P. Volz, H. Sauer

Klinik für Psychiatrie, Friedrich-Schiller Universität Jena, Deutschland

Die wissenschaftlichen Literatur beschäftigt sich zunehmend mit Geschlechtsdifferenzen in Epidemiologie, Genetik, Pathophysiologie und nicht zuletzt auch Therapien von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen.

Auch im Rahmen der Untersuchung schizophrener Patienten konnten geschlechtspezifische Unterschiede bezüglich neuroanatomischer und neurofunktioneller Merkmale nachgewiesen werden.

Mittels funktioneller MRT untersuchten wir 33 Gesunde (20 Männer/13 Frauen) und 20 schizophrene Patienten (13/7) während eines Aufmerksamkeits-Tests (WCST).

Zwischen gesunden Männern und Frauen ließen sich – ähnlich wie in anderen funktionellen Untersuchungen (1,2) – geschlechtsspezifische Unterschiede nachweisen.

Die beobachteten Aktivierungsunterschiede zwischen Männern und Frauen folgten bei Gesunden und Schizophrenen jedoch unterschiedlichen Mustern. Während die männlichen Schizophrenen zwar insgesamt geringere Aktivierung und Deaktivierungen, diese aber in vergleichbaren Regionen wie ihre männlichen Kontrollen zeigten, unterschieden sich weibliche Schizophrene von Gesunden sowohl bezüglich der Stärke als auch der Lokalisation der Aktivierungsunterschiede.

Die durch Psychopharmaka beeinflußbaren Transmittersysteme sind im Gehirn nicht homogen verteilt. Daher können die beobachteten lokalen Aktivierungsunterschiede neben den bekannten hormonellen Unterschieden eine weitere Erklärungsmöglichkeit für geschlechtsspezifische Wirkprofile neuroleptischer Substanzen darstellen.

Zukünftige Studien zur Wirkungsweise und Verträglichkeit von Psychopharmaka sollten daher möglicherweise auch auf geschlechtsspezifische Unterschiede achten.

Shaywitz, BA et al. Natu