Da bekanntermaßen für Suchtkranke ausgeprägte Wirkungserwartungen bezüglich psychotroper Substanzen typisch sind, wurden Alkoholabhängige im Rahmen einer Studie mit einer Anticraving-Substanz (der Berliner Lisurid-Studie) nach Abschluß der Ausdosierungsphase gefragt, ob sie erwarten, "Verum" oder "Placebo" zu erhalten. Mittels einer 2-faktoriellen ANOVA konnte gezeigt werden, daß die Medikation sich ungünstig, die Substanzerwartung hingegen günstig auf das Therapieergebnis (gemessen an den Rückfallraten) auswirkte. Dabei gaben mit Verum behandelte Patienten signifikant häufiger als mit Placebo behandelte Patienten korrekte Urteile darüber ab, was sie bekamen. Der Hintergrund für dieses "unblinding", wie z.B. unerwünschte Wirkungen, veränderte Befindlichkeit oder vermehrtes craving unter Verum sollen zum Symposium diskutiert werden. In jedem Fall scheint die Berücksichtigung von Wirkungserwartungen eine wichtige methodische Voraussetzung für Studien mit Anticraving-Substanzen zu sein, um ihre pharmakologischen Wirkungen beurteilen zu können (wie auch die aktuellen, allerdings umstrittenen Metaanalysen von I. Kirsch für Antidepressiva gezeigt haben.

Seit dem gelungenen Versuch von Myers und Vaele (Science 1968), das Alkoholverlangen von Ratten durch pharmakologische Veränderungen am serotonergen System mit p-Chloro-phenylalanin zu reduzieren, sind zahlreiche Substanzen auch am Menschen auf ihre trinkverhaltensändernde Wirksamkeit getestet worden. Dabei zeigten gerade die Human-versuche mit den primär serotonerg angreifenden Substanzen, die allesamt negativ verliefen, daß Ergebnisse aus Tierversuchen nicht deckungsgleich auf den Menschen übertragbar sind.

Frühe Untersuchungen aus den 70er, 80er Jahren haben eine Tendenz zu positiven Wirksamkeitsnachweisen, die nicht selten durch Versuche in den 90er Jahren wieder relativiert werden mußten. Bromocriptin ist hierfür ein Beispiel. Ein Grund hierfür mögen zunehmend strengere methodische Standards sein. So ist z. B. eine "intention-to-treat" Analyse mittlerweile obligatorisch, wohingegen frühere Untersuchungen ihre Wirksamkeits-beurteilungen nicht selten auf die Gruppe der "completers", also jener Teilnehmer, die das Ende der Untersuchung erreichten, beschränkten.

Die Wahl "harter" oder "weicher" Zielkriterien als primäre Wirksamkeitsparameter kann ebenfalls entscheidenen Einfluß auf das Ergebnis haben. Beispiele für "harte" Zielkriterien sind die "Zeit bis zum ersten Rückfall" und die "Abstinenz/Rückfallquote". "Weiche" Ziel-kriterien sind z. B. die "Reduktion der Trinkmenge", die "kumulierte abstinenzfreie Zeit" oder verschiedene psychosoziale Parameter.

Auch die Definition des Rückfallereignisses hat Einfluß auf das Ergebnis. Während abstinenzorientierte Studien den Rückfall trinkmengenunabhängig als jede Form der Abstinenzbeendigung definieren, verstehen Untersuchungen mit einer "harm reduction" Strategie darunter nicht selten nur den schweren Rückfall, der Kontrollverlust, kontinuier-lichen Konsum oder eine bestimmte Mindesttrinkmenge voraussetzt. Die Untersuchungen zum Naltrexon sind hierfür beispeilhaft.

Die Definition alkoholassoziierter Zweiterkrankungen mit Behandlungswürdigkeit (z. b. Angststörungen oder depressive Episoden) als operationalisierte Ausschlußkriterien sind von Bedeutung bei der Prüfung von Kandidatensubstanzen mit zusätzlich antidepressiver oder anxiolytischer Wirksamkeitskomponente. Die Untersuchungen mit Buspiron, Flupenthixol oder den selektiven Inhibitoren der Serotonin-Rückaufnahme (SSRIs) sind hierfür Beispiele.

Die Wahl des geeigneten Stichprobenumfangs ist eine weitere methodische Determinante des Wirksamkeitsnachweises. Sie basiert u. a. auf der vorgegebenen Effektgröße und deren Einschätzung als klinisch bedeutsam. Die optimale Stichprobengröße berücksichtigt eine krankheitspezifisch hohe drop-out Quote zu Studienbeginn.

Zusammenfassend ist auch bei der Beurteilung klinischer Studien mit "Anticraving"-Substanzen die "Passung" von Fragestellung und methodischem Standard ein zentrales Kriterium.

Wegen der Vielfältigkeit von Indikationsfragen und der Komplexität ihrer Zusammenhänge gibt es auch in der Rückfallprophylaxe der Alkoholabhängigkeit weder ein umfassendes noch ein differentielles Indikationsmodell. Es fehlen bislang gesicherte Erkenntnisse über Zusammenhänge zwischen verschiedenen Patientenvariablen, Behandlungsmerkmalen und optimiertem Behandlungserfolg. So fällt in methodisch anspruchsvollen Doppelblindstudien eine vorschnell hochgelobte, potentielle Kandidatensubstanz nach der anderen durch das Raster des klinischen Wirksamkeitsnachweises. Selbst der Opiatantagonist Naltrexon mit seiner ausgewiesenen "Anticraving"-Potenz konnte in mehreren Doppelblindstudien unter "Harm-Reduction"-Prüfstrategie bisher keine Wirkeffektivität in der Rückfallprophylaxe erbringen. Lediglich ein subakuter "Initialeffekt" zur kurzfristigen Krisenintervention im Selbstmanagement und eine gewisse Trinkmengenreduzierung unter längerer Gabe bei "therapierefraktären", schwerst chronischen Alkoholabhängigen scheinen zukünftige Indikationsmöglichkeiten zu sein.

Als den NMDA-Subrezeptor modulierender Partial-Agonist wirkt Acamprosat wahrscheinlich in der Interaktion mit dem exzitatorischen glutamatergen Neurotransmittersystem. Hierüber werden vornehmlich die neurotoxischen Effekte des chronisch konsumierten Alkohols vermittelt, was zu einer erheblichen Beeinträchtigung der neuronalen Plastizität mit auch kognitiven Störungen führt. Trotz hypothesenlogischer experimenteller Befunde konnte aber ein klinisch relevanter "Anticraving"-Effekt bislang in keiner aller ansonsten rückfallprophylaktisch positiven Studien belegt werden. Da die neurotoxische Hyperexzitation eine Hauptursache für die alkoholinduzierte Hirnschädigung darstellt, dürfte der primäre Wirkmechanismus von Campral^R auf der "alkoholspezifischen" neuroregenerativen Potenz mit Wiederherstellung der neuronalen Plastizität beruhen. Die differentielle Indikation wäre also keine spezifisch Symptom- bzw. Individienbezogene, sondern eine ZNS-Systembezogene: Die akute und protrahierte Postentzugsphase für mehrere Wochen bis Monate bei allen neurotoxisch geschädigten Alkoholabhängigen. Unter einer solchen "Indikationsphilosophie" wäre auch besser die große Anzahl täglich zu "konsumierender" Tabletten zu akzeptieren, da die mögliche Gefahr eines psychologischen "drug intake behaviors" dann in einem anderen indikativen Kontext steht.