R. Ferszt, Klinikum Benjamin Franklin der Freien Universität Berlin

Substanzen, die die glutamaterge und die GABAerge Neurotransmission modulieren, gewinnen eine immer größere Bedeutung bei der Behandlung affektiver Erkrankungen. Den Einfluß des GABAerge Systems in der Pathophysiologie affektiver Erkrankungen postulierten erstmals Emrich und Mitarbeiter ⁸, nachdem sie die Wirksamkeit der GABA agonistischen Substanz Valproinsäure bei der Behandlung der Manie beobachtet hatten. Auch Liganden des GABA_A- Benzodiazepin-Rezeptors scheinen eine antidepressive Wirksamkeit zu besitzen ²⁹, wie bereits zuvor im Tiermodell nahegelegt wurde ². In der Depression scheint außerdem eine Veränderung der glutamatergen Neurotransmission zu bestehen. Befunde an Tiermodellen ³² legen nahe, daß NMDA Antagonisten eine antidepressive Wirksamkeit haben können ²⁸. Für den NMDA-Antagonisten Amantadin zeigt eine doppelblind Placebo-kontrollierten Studie einen antidepressiven Effekt dieser Substanz ³³. Weitere Substanzen mit einer Glutamat-antagonistischen Wirkkomponente, für die ein positiver Einfluß bei der Behandlung affektiver Erkrankungen berichtet wurde, sind Lamotrigin ^4,34 und Carbamazepin ²⁶.

Pathophysiologische Zusammenhänge sind in gutem Einklang mit der Hypothese einer Veränderung des GABA/Glutamat-Gleichgewichts in der Depression, die von H. Murck dargestellt werden wird. Auf neuroendokrinem Gebiet ist die Überaktivität des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- (HHN) System ein zentraler Befund bei der Depression ¹⁴. Die Aktivität des HHN-Systems wird durch GABA/Benzodiazepin-agonistische Einflüsse gehemmt ²², N-methyl-D-aspartat (NMDA)-Agonisten, einer Untergruppe von glutamatergen Substanzen, aktiviert ⁹ und die streßinduzierte HHN Aktivierung durch ¹⁵ den NMDA-Antagonisten MK-801 reduziert ¹⁶. Weiterhin führte die intravenöse Gabe des natürlichen NMDA-Antagonisten Mg²⁺ zu einer deutlichen Reduktion der nächtlichen ACTH-Konzentration im Serum von jungen gesunden Probanden was einer Hemmung des HHN-Systems entspricht ²⁴. Umgekehrt beeinflußt das HHN System GABAergen und glutamatergen Neurotransmission ^{18 27}, was auf eine wechselseitige Interaktion beider Systeme hinweist.

Typische Veränderungen im Schlaf depressiver Patienten sind vermehrtes Wachphasen sowie eine Desinhibition des Rapid-eye-movement (REM)-Schlafes, insbesondere der Dichte der Augenbewegungen während des REM Schlafes ¹⁷. Wie der Hypercortisolismus vermindert sich die REM-Dichte im Verlauf der Besserung einer Depression ²⁵. Einen ähnliche Effekt hat totaler Schlafentzug (TSE) ²³, dessen antidepressive Wirksamkeit lange bekannt ist, sowie die Glutamat-antagonistische und GABA-agonistische stimmungsstabilisierend wirkende Substanz Carbamazepin ³⁰. Da die cholinergen pontinen Kerngebiete, die für die Generierung des REM Schlafes verantwortlich sind ²¹, durch Glutamat aktiviert und durch GABA gehemmt ⁶ werden, deuten diese Befunde auf einen engen Zusammenhang zwischen dem GABA/Glutamat Gleichgewicht und den Veränderungen in der Depression hin. Eine typische Veränderung des EEGs im nonREM Schlaf bei Patienten mit Depression ist die Verminderung von Schlafspindeln ⁷. GABA/Benzodiazepin Agonisten erhöhen typischerweise die EEG-Aktivität im Frequenzbereich von Schlafspindeln ¹. Ein ähnlicher Effekt wurde während in der zweiten Nachthälfte der Erholungsnacht nach TSE ²³ und nach Mg^{2+ 24} beobachtet. Schlafendokrinologische Befunde des Einflusses des Benzodiazepin-Antagonisten Flumazenil auf die Erholungsnacht nach TSE ³¹ erhärten diese Vermutung. Ein Effekt von TSE auf das HHN System konnte jedoch weder in dieser noch in unserer ²³ Studie bei gesunden Probanden gefunden werden, jedoch zeige sich nach partiellem Schlafentzug bei depressiven Patienten eine Suppression im Dexamethason-Hemmtest bei zuvor nicht supprimierenden Patienten, d.h. eine Hemmung des HHN-Systems ¹³. Befunde über den Zusammenhang des stimmungsaufhellenden Effekts von Schlafentzug bei depressiven Patienten und dessen Aufrechterhaltung durch Flumazenil werden von U. Hemmeter vorgestellt werden.

Neben Veränderungen des Schlafes und der Empfindlichkeit auf äußere Belastungen, wie sie sich in der Überaktivität des HHN Systems wiederspiegeln, stehen affektive Veränderungen, u.a. vermehrte Angst, sowie kognitive Defizite ganz im Vordergrund der Symptomatik der Depression. Die anatomische Strukturen, die dafür eine wichtige Rolle spielen, sind das limbische System und dabei insbesondere die Amygdala. Diese Strukturen sind eng verknüpft mit der Regulation des REM-Schlafes ^{19 5} sowie der Aktivierung des HHN-Systems ¹⁰. Gleichzeitig sind GABA und Glutamat die wichtigsten Transmitter dieser Struktur ²⁰, aber auch CRH spielt eine wichtige Rolle ¹². So könnten Veränderungen des Glutamat/GABA-Gleichgewicht in dieser Struktur entweder durch direkte Efferenzen in Richtung der REM-Schlaf- und HHN-System regulierenden Zentren bewirkt werden oder aber parallele Veränderungen der Regulation des Glutamat/GABA Gleichgewichtes aufgrund eines gemeinsamen zugrundeliegenden Defekts widerspiegeln. Die Rolle der Amygdala im Zusammenhang mit der Affektregulation sowie der Bedeutung von Antikonvulsiva und Amantadin wird von Prof. Emrich beleuchtet werden.

Insbesondere dem Wirkungsmechanismus von Amantadin ist der zweite Teil gewidmet. Eine antidepressive Wirkung von Amantadin wurde bereits vor 30 Jahren diskutiert ³³. Es sind zahlreiche günstige Wirkungen beschrieben worden, deren Gemeinsamkeit eine Verbesserung von Stimmung , Antrieb, Vigilanz und motorische Abläufe zu sein scheint. Ob diesen vielschichtigen Effekten ein einheitlicher Mechanismus zugrundeliegt, muß offen bleiben. Ein lange bekannter dopamimetischer Effekt des Amantadins dürfte unter klinischen Bedingungen zu vernachlässigen sein; erst bei dem Zehnfachen therapeutischer Spiegel werden relative bescheidene Wirkungen auf den Dopaminstoffwechsel gesehen. Wichtiger dürften blockierende Wirkungen auf NMDA , Nikotin- und Sigma1 Rezeptoren sein. Nachdem in einer Kasuistik ein dramatischer und anhaltender antidepressiver Effekt bei einer Borna-Virus infizierten Patientin publiziert wurde ³, ist erneut Interesse an diesem Aspekt der Amantadinwirkungen entstanden. Hinzukommt, daß Amantadin offensichtlich in der Lage zu sein scheint, Infektionen mit dem humanen Stamm des Erregers zu beeinflussen. Drei Fragen sind von aktuellem Interesse: 1.Geht die antidepressive Wirkung des Amantadins über gelegentliche unspezifische Effekte hinaus ? 2. Wenn ja, sind es besondere Patientengruppen, die von einer Behandlung mit Amantadin profitieren? 3. Gibt es einen mehr als zufälligen Zusammenhang zwischen der Borna-Virus Infektion und dem Effekt des Amantadins ? Zwei Arbeitsgruppen an der Freien Universität Berlin und an der Medizinischen Hochschule Hannover haben sich mit diesen Problemen befasst und werden von Ihren Ergebnissen berichten. Unabhängig von einander haben beide Gruppen antidepressive Effekte sowohl unter offenen als unter Placebo-kontrollierten Bedingungen gesehen. In der Berliner Studie erhielten 30 ambulante Patienten im Durchschnittsalter von 52 J (+- 11J) ca. 3 mg/kg PK Merzâ über 12 bis 14 Wochen zusätzlich zu ihrer bisherigen erfolglosen antidepressiven Behandlung. Der Grad ihrer Beeinträchtigung war erheblich; 26 von 30 waren lange Zeit krankgeschrieben, 10 wegen ihrer depressiven Störung auf Dauer berentet, 15 waren vor mehr als 6 Monaten teilremittiert aus stationärer Behandlung entlassen worden. Suizidversuche waren bei 12 bekannt, 8 waren wahnhaft gewesen. 17/30 hatten vor der Studie in Ermangelung eines Erfolges jede Psychopharmakotherapie aufgegeben. Der durchschnittliche MADRS Score lage zu Beginn der Behandlung bei rund 16, GAF bei rund 60 Punkten; die allen gemeinsame Diagnose lautete: Partiell remittierte phasenhafte affektive Störung. Alle Patienten waren mehr als 6 Monate krank, bei 17/30 bestanden die Symptome seit mehr als 18 Monaten. Dysthymien und Persönlichkeitsstörung und Suchtanamnesen wurden ausgeschlossen. Bei 19 Patienten dieser schwierigen, bisher therapierefraktären Klientel stellten sich unter Amantadin Verminderungen des MADRS Scores um mindestens 40 % ein, der GAF Score erhöhte sich um rund 20 Punkte. Von den Respondern blieben 9 in unserer weiteren ambulanten Behandlung, die übrigen setzten entweder die Medikation ab, weil sie sich beschwerdefrei fühlten oder begaben sich zurück in die Behandlung ihres Hausarztes. Bei den verbliebenen Patienten hält der Effekt seit mehr als einem Jahr an, Absetzversuche, zum Teil unter Placebo-Bedingungen haben bei 6 Patienten regelmäßig zur Befundverschlechterung innerhalb weniger Wochen geführt. Abgesehen von der Chronizität des Krankheitsbildes ist es bisher nicht gelungen, die Responder-Gruppe klinisch oder laborchemisch genauer zu charakterisieren. Dies gilt auch für die Bestimmung des Borna-Virus Infektionsstatus, an Hand dessen es nicht möglich ist a priori Responder von Nichtrespondern zu unterscheiden. Interessant ist allerdings, daß Verlaufsbeobachtungen des Infektionsstatus bei Respondern und Nichtrespondern eine unterschiedliche Dynamik zeigen; durchweg klingt die Infektion bei klinischer Response rascher ab. Vor einer genaueren Analyse der einzelnen Infektionsparameter ist die Interpretation dieses Befundes schwierig. Einerseits wäre denkbar, daß mit der klinischen Besserung eine bessere Bewältigung der bei Depressiven häufigen Infektion gelingt. Denkbar wäre umgekehrt, daß der Rückgang der Infektion mit dem klinischen Erfolg in kausalem Zusammenhang stünde. Diskutiert werden sollten in diesem Zusammenhang die Befunde von Gosztonyi und Ludwig (1995) ¹¹. In der CA1 Region des Hippocampus mit Borna-Virus infizierter Tiere fand Gosztonyi eine Verteilung des Borna-Virus Antigens auf das Stratum oriens und Stratum radiatum Pyramidenzellen, deren Dendriten und das Stratum lacunosum moleculare blieben frei von Virusantigen. Die angefärbten Bereiche entsprachen genau denen, die auch Glutamat- und Aspartatrezeptoren zeigten. Die Affinität von Borna-Virus zu NMDA Rezeptoren ist bemerkenswert und könnte auf eine Störung der Glutamatabhängigen Neurotransmission bei der Borna-virus Infektion hinweisen. Bedenkt man die hohe Prävalenz Borna-Virus Infizierter bei Depressiven und den günstigen Effekt des NMDA Antagonisten Amantadin bei einem Teil dieser, dann erscheint die Bedeutung der Borna-Virus Infektion von zumindest heuristischem Interesse. Alle drei Themenkomplexe - die klinische Wirkung des Amantadins, der Einfluß viraler Infektionen und der mögliche Bezug zu Störungen des GABA/Glutamat-Gleichgewichts bei bestimmten Formen depressiver Erkrankungen - sollen in der Arbeitsgruppe diskutiert werden.