Moderatoren: Dr. M. Dettling, Prof. B. Müller-Oerlinghausen

Psychiatrische Klinik und Poliklinik der FU Berlin

Eschenallee 3, 14050 Berlin

Tel.: 030-8445-8671

In diesem Workshop sollen theoretische und praktische Möglichkeiten dargestellt werden, wie pharmakogenetische Strategien zur Erforschung Psychopharmaka-induzierter Nebenwirkungen theoretisch entwickelt und heutzutage in die Praxis umgesetzt werden können. Der theoretische Teil umfaßt in verschiedenen Referaten folgende Bereiche: Einblicke in für die Pharmakogenetik relevante Bereiche genetischer Grundlagenforschung und mögliche Implikationen dieser Forschung; biometrische Standards und deren Grenzen im Rahmen genetischer Forschung; Darstellung neuerer Ätiologiehypothesen zu Nebenwirkungen von Psychopharmaka und Schwierigkeiten und Möglichkeiten bei der Rekrutierung von Patienten mit Psychopharmaka-induzierten Nebenwirkungen. Der praktische Teil stellt in einer Auswahl erste Ergebnisse des BMBF-geförderten Verbundes Klinische Pharmakologie Berlin/Brandenburg dar. Dieser gründete sich vor einigen Jahren in Berlin mit dem Ziel sich in einem möglichst breiten und fundierten Ansatz u.a. Fragen der Pharmakogenetik zu widmen. Es werden in diesem Teil des Workshops zum einen Ergebnisse zur Clozapin-induzierten Agranulocytose als typisches Beispiel einer idiosyncratic drug reaction und zum anderen Ergebnisse der prospektiven Berliner Studie zur pharmakogenetischen Optimierung der Neuroleptikatherapie dargestellt.

Wünschenswert wäre es, wenn es in diesem Workshop gelänge über die Darstellung der einzelnen Forschugsaktivitäten hinaus, die positiven Erfahrungen des Berliner Verbundes mit Kooperationen verschiedener pharmakologischer, klinisch-pharmakologischer und klinischer Institutionen mit Erfahrungen anderer bzw. ähnlicher Kooperationen in Deutschland zu vergleichen und, analog zu anderen, großen Kooperationsprojekten im Bereich der Psychiatrie, potentielle Hinweise für regional übergreifende Kooperationen auch im Bereich der Psychopharmakologie zu geben.

Im einzelnen folgt nun eine Kurzübersicht der einzelnen Referate:

GENETISCHE GRUNDLAGENFORSCHUNG ALS WEGBEREITER DER PHARMAKOGENETIK

Neurologische Universitätsklinik Marburg

Sowohl für die Erkenntnis der Wirkung und Nebenwirkung bekannter Psychopharmaka als auch für das moderne Pharmakodesign liefert die molekularbiologische Grundlagenforschung essentielle Ergebnisse. Beispielhaft wird die molekularbiologische Erforschung der Dopaminrezeptoren und deren Regulation durch die Promotorregion als Beispiel für diesen Erkenntnisfortschritt dargestellt. Die Promotorregion besteht aus aktivierenden und inhibierenden Sequenzen, die durch Transkriptionsfaktoren kontrolliert werden. Zu den Transkriptionsfaktoren, die Dopaminrezeptoren regulieren, gehört die Gruppe der sogenannten SP-Zinc-finger Transkriptionsfaktoren. Es gelang einen neuen Zinc-finger-Tanskriptionsfaktor zu klonieren, der durch GDNF aktiviert wird und deshalb murine GDNF inducible factor, mGIF, genannt wird. Anhand der Klonierung von mGIF werden einerseits die molekularbiologischen Arbeitsschritte der Klonierung und Charakterisierung von z.B. Transkriptionsfaktoren dargestellt, andererseits die Bedeutung von Transkriptionsfaktoren für die Genregulation behandelt.

DIE ROLLE DER CYTOKINE AN DER ENTWICKLUNG PSYCHOPHARMAKA-ASSOZIIERTER NEBENWIRKUNGEN

Psychiatrische Klinik und Poliklinik der FU Berlin

Aktuelle Befunde zeigen, daß Neurotrophine über die bekannten neurotrophen Effekte hinaus auch zahlreiche immunomodulatorische Funktionen wahrnehmen. Inbesondere der klassische Vertreter der Neurotrophine, der Nerve growth factor (NGF), wird daher auch als ein pleiotropes Cytokin angesehen. Zwischen verschiedenen Cytokinen und deren Rezeptoren gibt es vielfälige Interaktionen, die möglicherweise essentiell für das Verständnis von Arneimittel-induzierten Blutbildveränderungen sind. Es ist bekannt, daß beim programmierten Zelltod (der sog. Apoptose) normalen hämatopoetischen Zellen die für die Zellmultiplizierung notwendigen Cytokine "entzogen" sind bzw. ein Übergewicht proapoptotischer Cytokine besteht. Basierend auf der Hypothese, daß es sich bei Arzneimittel-induzierten Agranulocytosen bzw. bei deren Verlauf um apoptotische Prozesse handelt, ist es vorstellbar, daß hierfür Polymorphismen der NGF-Rezeptoren verantwortlich sind. Dies wird in einer BMBF-finanzierten Studie untersucht werden.

DIE BEWERTUNG (PHARMAKO)GENETISCHER BEFUNDE AUS EPIDEMIOLOGISCHER UND STATISTISCHER SICHTWEISE

Psychiatrische Universitätsklinik Greifswald

Ein Hauptproblem bei der Untersuchung des HLA-Systems bzgl. assoziierte Phänomene ist das Problem dessen großer genetischer Vielfalt. Ohne starke a-priori-Evidenz zieht diese Vielfalt das Problem des ‘multiplen Testens’ nach sich. Aus unterschiedlicher Perspektive kommen hierfür sehr verschiedene Lösungen in Frage. Ausgangspunkt ist die klassische Auffassung, die aus der Neymann-Pearsonschen Hypothesen-Testlogik entspringt, daß nämlich bei mehreren unabhängigen Hypothesen-Tests die Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art durch entsprechende Anpassungsschritte konstant zu halten sei (family-wise-error, FWE), während die Konsequenzen für die Wahrscheinlichkeit des Fehlers 2. Art hierdurch unberücksichtigt bleiben. Während nun innerhalb der Genetik teilweise sehr heftig für die konsequente Anwendung dieses Prinzips plädiert wird, finden sich insbesondere in der Epidemiologie gänzlich gegenteilige Auffassungen.

WELCHE MÖGLICHKEITEN BIETET DIE UAW-DATENBANK VON AKDÄ/BFARM FÜR DIE UNTERSUCHUNG PHARMAKOGENETISCHER FRAGESTELLUNGEN

Psychiatrische Klinik und Poliklinik der FU Berlin

Zum statuarischen Auftrag der AkdÄ gehört die Erfassung von unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen (UAW) im Rahmen des spontanen Erfassungssystems. Gemeinsam mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) betreibt die AkdÄ seit 1993 eine gemeinsame Datenbank, in der zur Zeit rund 116.000 UAW-Berichte mit insgesamt 240.000 Nebenwirkungen gespeichert sind. Diese Nebenwirkungsdaten erhält die AkdÄ im Rohformat. In einer innovativen Eigenentwicklung hat die AkdÄ das System Phoenix entwickelt. Damit ergeben sich jetzt Möglichkeiten, wissenschaftliche Projekte zur Untersuchung seltener aber gravierender Nebenwirkungen durchzuführen. Das Interesse an wissenschaftlicher Zusammenarbeit mit der AkdÄ im Rahmen der spontanen Meldungen ist durch das Clozapin-Agranulocytose-Projekt national sehr gewachsen, so daß die AkdÄ zur Zeit Regularien für die Zusammenarbeit mit wissenschaftlichen Institutionen etc. entwickelt.

PHARMAKOGENETISCHE STRATEGIEN BEI ARZNEIMITTEL-INDUZIERTEN BLUTBILDVERÄNDERUNGEN AM BEISPIEL DER CLOZAPIN-INDUZIERTEN AGRANULOCYTOSE

Psychiatrische Klinik und Poliklinik, Berlin

Die Clozapin-induzierte Agranulocytose (CA) zählt nach wie vor zu den unverstandensten Arzneimittel-Nebenwirkungen. Auf Grund verschiedener klinischer und präklinischer Charakteristika dieser Nebenwirkung ist davon auszugehen, dass die CA per definitionem zu den idiosyncratic drug reactions zählt. Die Pathomechanismen der CA sind auch heute noch weitgehend ungeklärt. Diskutiert werden toxische, immunologische und genetische Einflüße; keine dieser Theorien konnte bisher eindeutig nachgewiesen werden. Basierend auf einzelnen Theorien wurden drei mögliche Vulnerabilitätsfaktoren untersucht: das HLA-System, sowie Polymorphismen der am Clozapinmetabolismus beteiligten Enzyme Myeloperoxidase und Cytochrom P450 2D6. Unter Mithilfe der AkdÄ in Köln gelang es ein vergleichsweise großes Kollektiv von ca. 36 Agranulocytosepatienten zu rekrutieren und mit einem Kontrollkollektiv von 70 alters-und geschlechtsparallelisierten Kontrollpersonen bzgl. der Frequenz bestimmter HLA-Antigene und Enzym-Polymorphismen zu vergleichen.

ERGEBNISSE DER PROSPEKTIVEN BERLINER STUDIE ZUR PHARMAKOGENETISCHEN OPTIMIERUNG DER NEUROLEPTIKATHERAPIE

Institut für Klinische Pharmakologie, HU Berlin

Diese Berliner Studie hatte das Ziel der Optimierung der Neuroleptikatherapie bei Patienten mit Schizophrenie auf der Basis pharmakogenetischer Erkenntnisse und unter Anwendung molekulargenetischer Verfahren. Es sollte untersucht werden, welche Bedeutung dem Cytochrom P450 2D6-Polymorphismus unter klinischen Bedingungen zukommt und unter welchen Bedingungen eine molekulargenetische Typisierung der Patienten zur Therapieoptimierung beitragen kann. Unter Einschluß mehrerer psychiatrischer Kliniken in und um Berlin gelang es eine große Gesamtzahl an untersuchten Patienten zu rekrutieren. Die einzelnen Ergebnisse zeigen, daß die Einbindung pharmakogenetischer Erkenntnisse und molekulargenetischer Verfahren einen grundlegenden Baustein moderner Psychopharmakaologie darstellt, der nicht nur bzgl. therapeutischer Wirkungen sondern auch bzgl. der Inzidenz spezieller Neuroleptika-Nebenwirkungen eine hohe Bedeutung hat.