Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Ludwig-Maximilians-Universität München
Nußbaumstraße 7
D-80336 München
Germany
Tel.: +49-89-7095-2717
Fax: +49-89-7095-2715
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Dr. med. Thomas C. Baghai Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Ludwig-Maximilians-Universität München Nußbaumstraße 7 D-80336 München Germany Tel.: +49-89-7095-2717 Fax: +49-89-7095-2715 e-Mail: Baghai@med.uni-muenchen.de |
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Da das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) neben der Blutdruckregulation sowohl den zentralnervösen Substanz P-Abbau als auch die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HPA)-Achse beeinflusst, ist das ACE-Gen nicht nur ein Kandidatengen für die Suszeptibilität für kardiovaskuläre Erkrankungen, sondern auch für die affektiver Störungen. Hinsichtlich der möglichen Assoziation von Varianten des ACE-Gens mit depressiven Erkrankungen erbrachten die bisherigen fünf Untersuchungen des Insertions/Deletions (I/D)-Polymorphismus des ACE-Gens keine konsistenten Ergebnisse.
Es wurde daher untersucht, ob Varianten von 35 Einzelnukleotidpolymorphismen (single nucleotide polymorphisms, SNPs) und der I/D-Polymorphismus des ACE-Gens zur Suszeptibilität für eine unipolare Major Depression beitragen und funktionelle Parameter, wie die ACE Serumaktivität und die HPA-Achse, beeinflusst werden.
Zwei unabhängige Fall-Kontroll-Stichproben mit extremen Phänotypen mit einer Gesamtzahl von 843 Patienten mit unipolarer Depression sowie 1479 psychiatrisch gesunde Kontrollpersonen wurden untersucht, um mögliche Assoziationen zu detektieren und gegebenenfalls zu bestätigen. Zusätzlich wurden bei der Replikationsstichprobe die Aktivität des ACE im Serum und der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse untersucht.
Zwei SNPs innerhalb des ACE-Gens waren in der ersten Stichprobe hochsignifikant mit unipolarer Major Depression assoziiert. Die Assoziation eines SNP (rs4291) innerhalb der Promoter-Region des ACE-Gens mit unipolarer Depression konnte in einer zweiten Replikationsstichprobe bestätigt werden. Das T-Allel dieses SNP war nicht nur mit Depressionen, sondern auch mit höherer ACE Serumaktivität und einer HPA-Achsen-überaktivität im kombinierten Dexamethason/Corticotropin-Releasinghormontest assoziiert.
Varianten des ACE-Gens wie der SNP rs4291 stellen somit einen Suszeptibilitätsfaktor für unipolare Depressionen dar. Der SNP rs4291 beeinflusst zudem die ACE Serumaktivität sowie die HPA-Achse und könnte daher eine pathophysiologische Verbindung beider Systeme darstellen.
Dass sowohl der SNP rs4291 als auch der I/D-Polymporphismus des ACE-Gens das Ansprechen auf verschiedene antidepressive Therapieverfahren beeinflussen, konnte in weiteren Untersuchungen gezeigt werden. Das I-Allel ACE-I/D-Polymorphismus war vor allem mit einem langsameren Ansprechen auf verschiedenste biologische antidepressive Therapien assoziiert, dieser Effekt war hauptsächlich bei Patientinnen nachweisbar. In ähnlicher Weise scheint auch der Verlauf nichtpharmakologischer Therapien, wie z.B. der einer Elektrokonvulsionstherapie beeinflusst zu werden.
Zudem geben die dargestellten Ergebnisse Hinweise darauf, dass in Zukunft klinische Prüfungen neuer Antidepressiva je nach Wirkmechanismus gegebenenfalls eine genetische Stratifikation nicht nur nach Alter und Geschlecht der Patienten, sondern auch nach Varianten des ACE-Gens erfordern, um allgemeingültige Aussagen über die Wirksamkeit neuer Präparate treffen zu können.
Zusätzlich ergeben sich durch diese Forschungsergebnisse neue Hinweise hinsichtlich des klinisch seit langem bekannten Zusammenhangs zwischen depressiven Störungen und kardiovaskulären Erkrankungen: Möglicherweise stellen Varianten des ACE-Gens einen wichtigen pathophysiologischen Zusammenhang dar, der weiterer Erforschung bedarf, um den Zusammenhang beider Erkrankungen auf biologischer Ebene zu klären.
Die vorliegende Arbeit ist Ergebnis eines Kooperationsprojekts zwischen der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der LMU-München und dem Max-Planck-Institut für Psychiatrie München.