         |
|
||||||||
AGNP-Preis für Forschung in der Psychopharmakologiegespendet von
|
|
|
| Dr. Theo Rein | Dr. Jürgen Zschocke |
Zusammenfassung
In jüngerer Zeit verdichten sich die Hinweise, dass psychiatrische Erkrankungen mit epigenetischen Veränderungen in neuralen Zellen des zentralen Nervensystems einhergehen. Epigenetische Mechanismen sind von besonderem Interesse, da sie entscheidend dafür verantwortlich sind, wie sich Umwelteinflüsse bleibend in Veränderungen der Genaktivität der Zelle niederschlagen können. Man spricht hier von einer „Programmierung“ des Genoms durch Umweltfaktoren allgemein, zu denen z.B. auch traumatische Erfahrungen gehören. Die wichtigsten epigenetischen Modifikationen umfassen die Methylierung der DNA sowie die Azetylierung und Methylierung von Histonen, für deren Etablierung jede Zelle ein Arsenal verschiedener Enzyme besitzt. Aufgrund ihrer Bedeutung für die Genregulation gewinnt die Frage nach Möglichkeiten der pharmakologischen Beeinflussung dieser epigenetischen Faktoren zunehmend an Interesse. Für den Stimmungsstabilisator Valproinsäure konnte in der Tat bereits eine epigenetische Wirkkomponente in Form einer Erhöhung der Histonazetylierung nachgewiesen werden.
Unsere Arbeit hat sich zum Ziel gesetzt, handelsübliche und klinisch relevante Psychopharmaka auf ihre potenzielle Eigenschaft hin zu überprüfen, epigenetische Muster der DNA und der assoziierten Histone zu modulieren. Es wurden die Antidepressiva Venlafaxin, Citalopram und Amitriptylin, sowie die Stimmungsstabilisatoren Carbamazepin, Lamotrigin, und Valproinsäure in die Untersuchungen eingeschlossen. Als Modell dienten vorerst Astrozyten aus zwei Regionen des Rattenhirns, die als Primärzellen kultiviert wurden. Wir konnten zeigen, dass das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin einen neuartigen, bislang nicht beschriebenen Einfluss auf die DNA-Methylierungsmaschinerie der Zelle nimmt, welcher global die DNA-Demethylierung fördert, wobei die betroffenen DNA-Sequenzen noch nicht weiter kartiert wurden. Im Gegensatz dazu zeigte zwar auch Valproinsäure einen demethylierenden Effekt, dieser wurde aber vermutlich über eine Histon-Deazetylierung vermittelt. Wir nehmen an, dass aufgrund der unterschiedlichen Wirkmechanismen Zielgene differentiell angesteuert werden, wie wir im Falle des Genlokus des Glutamat-Transporters demonstrieren konnten.
Im Weiteren planen wir unsere Studie auf weitere Antidepressiva auszuweiten. Darüber hinaus werden wir untersuchen, wie es zu einer Abschwächung der DNA Methylierungsaktivität durch Amitriptylin kommt, und welche genomischen Regionen hiervon besonders betroffen sind. Schließlich werden wir die Effekte der psychotropen Substanzen nicht nur in Astrozyten, sondern auch in Neuronen aus dem Rattenhirn untersuchen. Mit diesen Arbeiten wollen wir die Möglichkeit erforschen, eventuell durch pharmakologische Umkehrung aberrant etablierter epigenetischer Muster psychiatrische Erkrankungen wie die uni- und bipolare Depression behandeln zu können.
Dr. Kristina Leuner und Prof. Dr. Walter E. Müller, Pharmakologisches
Institut für Naturwissenschaftler, Universität Frankfurt am Main,
für die
Arbeit
"Einfache Phlorglucinolderivate als TRPC6 Aktivatoren - eine neuartige
Klasse von Antidepressiva"
|
| Dr. Kristina Leuner und Prof. Dr. Walter E. Müller |
Zusammenfassung
Johanniskraut-Extrakt wird seit Jahrhunderten traditionell zur Therapie von depressiven Erkrankungen eingesetzt. Viele klinische Studien haben heute im Sinne der Evidenz-basierten Medizin die antidepressive Wirkung von Johanniskrautextrakten auch im Vergleich mit chemischen Antidepressiva bei leichten bis mittelschweren Depressionen nachgewiesen. Unsere Forschung hat in den letzten Jahren Hyperforin als eindeutig wichtigsten antidepressiv wirksamen Inhaltsstoff des Johanniskrautextraktes identifiziert, der zusammen mit der unspezifischen Flavonoid-Fraktion letztlich primär die klinische Wirksamkeit vermittelt. Im Gegensatz zu den klassischen chemischen Antidepressiva interagiert Hyperforin nicht direkt mit den Monoamintransportern, sondern verringert den Natrium-Gradienten zwischen dem Extrazellular- und dem Intrazellularraum. Sowohl der Serotonin- als auch der Noradrenalin-Transporter werden durch diesen Natrium-Gradienten angetrieben und eine Erhöhung der intrazellulären Natriumkonzentration führt zu einer Inhibierung der Neurotransmitter-Transporter. Unserer Arbeitsgruppe ist es 2007 gelungen, TRPC6 Kanäle als das spezifische molekulare Target von Hyperforin zu identifizieren. TRPC6 Kanäle gehören zu der Familie der klassischen transienten Rezeptor Potential Kanäle (TRPC), die aus sieben Mitgliedern besteht. Sie werden ubiquitär im Körper und vor allem im zentralen Nervensystem (ZNS) exprimiert. Die physiologische Funktion dieser Kanäle im ZNS ist bis heute noch nicht genau geklärt. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass sie für die Ausdifferenzierung und das Überleben von Neuronen eine wichtige Rolle spielen, denn TRPC6 Kanäle werden durch neurotrophe Faktoren wie z.B. den neurotrophen Faktor „brain derived neurotrophic factor (BDNF)“ aktiviert. TRPC6 Kanäle sind nicht-selektive Kationenkanäle, die permeabel für mono- und divalente Kationen sind. Endogen werden sie über Tyrosinkinase-Rezeptoren oder über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren aktiviert, die beide zu einer Aktivierung der Phospholipase C und einer Generierung von DAG und IP3 führen. DAG verbleibt in der Membran und aktiviert unselektiv TRPC3, TRPC6 und TRPC7 Kanäle. Hyperforin ist somit der erste selektive TRPC6 Aktivator und vermittelt nicht nur die Wiederaufnahmehemmung über TRPC6 Kanäle, sondern auch neurotrophe Effekte. Ein wichtiges Hindernis der Anwendung von Hyperforin als antidepressiv-wirksame Einzelsubstanz ist seine geringe Stabilität, die hohe Lichtempfindlichkeit und die komplexe chemische Struktur. Hyperforin ist ein polyprenyliertes Phloroglucinolderivat, dessen TRPC6 aktivierendes Pharmakophor noch nicht identifiziert wurde. In der hier eingereichten Arbeit ist es uns gelungen das essentielle Pharmakophor von Hyperforin mit einem breiten Methodenspektrum zu identifizieren. Unsere initale Hypothese war, dass die Phloroglucinol-Grundstruktur das wichtige Strukturmerkmal von Hyperforin ist und dass die in vitro Aktivität sich möglicherweise durch die strukturellen Ähnlichkeiten mit dem endogenen unselektiven TRPC3/TRPC6/TRPC7 Aktivator DAG erklären lässt. Aus diesem Grund wurden einige mono- und di-C-acetylierte Phloroglucinole synthetisiert und auf Hyperforin-ähnliche Eigenschaften getestet. Für die TRPC6 Aktivierung und die damit verbundenen in vitro Effekte von Hyperforin ist die symmetrische 2,4-Diacylsubstitution mit den entsprechenden Alkylresten bestehend aus 1-5 Kohlenstoffatomen oder 1-2 Kohlenstoffatomen substituiert mit einem Benzolring essentiell. Zusammenfassend kann man schlussfolgern, dass es uns gelungen ist, eine neue antidepressive Wirkstoffklasse zu identifizieren. Diese vermittelt ihre antidepressiven Effekte über einen vollständig neuen Weg, die initiale Aktivierung eines spezifischen Ionen-Kanales. Die Endstrecke der Wirkung, die Wiederaufnahme Hemmung von Serotonin und die neurotrophen Effekte dieser Wirkstoffklasse überlappen jedoch mit der Wirkung chemischer Antidepressiva.
Dr. Christoph K. Thöringer, Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München,
für die Arbeit "Corticotropin releasing factor (CRF) promotes the formation
of trauma-related remote fear memories"
|
| Dr. Christoph K. Thöringer |
Zusammenfassung
Chronischer Stress und Trauma gelten als wesentliche Faktoren in der Entstehung von psychiatrischen Störungen wie Depression oder Angsterkrankungen. Die Posttraumatische Belastungsstörung (engl.: posttraumatic stress disorder [PTSD]) nimmt hier eine Sonderstellung ein, da sie als Langzeitfolge eines spezifischen Traumaerlebens, wie bsp. Gewalt, Missbrauch oder Naturkatastrophen, und der damit verbundenen Todesangst und Hilflosigkeit, auftreten kann.
Auf der Suche nach geeigneten Ansätzen zur Untersuchung der Pathophysiologie von PTSD, wurde in den vergangenen Jahren ein Tiermodell etabliert, das den wesentlichen, krankheitsspezifischen Kriterien dieser psychiatrischen Störung Rechnung trägt (Siegmund & Wotjak, Journal of Psychiatric Research, Vol. 41, 2007). Basierend auf der Annahme, dass PTSD sowohl auf einer Störung des Gedächtnisses als auch einer gestörten Stressverarbeitung basiert, konnte gezeigt werden, dass C57BL/6N-Mäuse, die einer einmaligen, traumaassoziierten Furchtkonditionierung unterzogen worden sind, dauerhaft eine deutlich erhöhte Furchtreaktion gegenüber dem konditionierten Traumastimulus (cf. beharrliches Wiedererleben des traumatischen Ereignisses) sowie gegenüber unkonditionierten, neutralen Reizen (cf. Hypervigilanz) zeigen.
Mit Hilfe dieser Tierexperimente wurde die Rolle des Corticotropin-Releasing-Factor (CRF) – Systems bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der PTSD-ähnlichen Symptomatik näher untersucht. Unter Zuhilfenahme von genetisch veränderten Mäusen, die eine vorderhirnspezifische Deletion des CRF-Typ 1 – Rezeptors (CRFR1) trugen, sowie pharmakologischer Blockade des CRFR1 konnte gezeigt werden, dass eine traumaassoziierte Aktivierung des CRFR1 in limbischen Hirnarealen maßgeblich für die Entwicklung von langanhaltender, erhöhter Furcht und Hypervigilanz ist. Als entscheidender Mechanismus hierfür konnte eine CRFR1-vermittelte, anhaltende Aktivierung von Glutamatrezeptoren im Hippokampus gefunden werden. Somit wurde erstmalig ein biologischer Mechanismus gefunden, der die unmittelbare Prävention von PTSD-ähnlichen Symptomen im Tiermodell mittels einfacher pharmakologischer Intervention ermöglicht. In Anbetracht des Mangels an psychopharmakologischen Präventionsmöglichkeiten von humanen, traumaassoziierten Störungen könnten diese tierexperimentellen Ergebnisse der CRFR1-Antagonisierung während einer sensiblen Phase nach dem Trauma neue, vielversprechende Ansätze für die klinische Praxis darstellen.
Ausschreibung 2009
Wohl kaum eine andere Arzneimittelgruppe hat durch ihre Einführung so immense therapeutische Möglichkeiten eröffnet wie die Psychopharmaka. In den über 50 Jahren seit ihrer Entdeckung haben sie vielen psychisch Kranken entscheidend geholfen und dafür gesorgt, dass seelische Krankheiten auch durch Nicht-Nervenärzte (Allgemeinärzte) behandelt werden können. Heute sind die Psychopharmaka aus der Therapie psychischer Erkrankungen nicht mehr wegzudenken.
Die Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) schreibt einen
"AGNP-Preis für Forschung in der Psychopharmakologie"
in Höhe von 10.000,- EUR aus.
Dieser Preis wird von der Lilly Deutschland GmbH, einem Tochterunternehmen des führenden forschenden pharmazeutischen Unternehmens Eli Lilly & Co., Indianapolis, gestiftet. Lilly Deutschland möchte Forschungsbemühungen zur Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten seelischer Krankheiten, die seit der Entwicklung psychotroper Substanzen entscheidend erweitert wurden, wissenschaftlich mitbegleiten.
Der seit 1991 etablierte und 2009 zum 10. Mal ausgeschriebene Preis, wird alle zwei Jahre an einen Wissenschaftler oder ein Team von einem Expertengremium auf dem AGNP-Symposium verliehen.
Der Preis soll herausragende Forschungsarbeiten auf allen Gebieten (Grundlagenforschung, tierexperimentelle Studien, klinische Forschung, etc.) anerkennen und die weitere wissenschaftliche Arbeit des(r) Preisträger(s) in seinem (ihrem) Institut oder auch alle Arbeiten in einem anderen Institut im In- und Ausland durch finanzielle Unterstützung ermöglichen.
Die Forschungsarbeiten sollten eine Antwort auf eine neue wichtige Fragestellung zum Verständnis oder zur Behandlung psychischer Krankheiten des Menschen liefern.
Es ist nicht notwendig, dass die wissenschaftliche Arbeit zum Zeitpunkt des Einreichens vollständig abgeschlossen ist. Es muss jedoch ein Ergebnis vorgelegt werden, welches erkennen lässt, dass auf diesem Gebiet weiter geforscht wird und eine Skizzierung der nächsten Forschungsschritte beinhalten.
Zum Zeitpunkt des Einreichens dürfen die Arbeitsergebnisse noch nicht publiziert sein, können aber parallel dazu bereits bei einem Verlag eingereicht werden.
I. AUSSCHREIBUNGSBEDINGUNGEN
Artikel 1: ART UND ZIEL DES PREISES
Der "AGNP-Preis für Forschung in der Psychopharmakologie" wird alle zwei Jahre für eine herausragende neue Arbeit auf dem Gebiet der Behandlung seelischer Krankheiten an einen Wissenschaftler oder ein Team verliehen. Ziel des AGNP-Preises ist es, die wissenschaftliche Arbeit des(r) Preisträger(s) weiterhin im In- und Ausland zu unterstützen. Der oder die Preisträger kann (können) seine (ihre) Arbeiten mit Hilfe eines anerkannten Forschungsinstitutes seiner (ihrer) Wahl des In- oder Auslandes vorantreiben. Der Preis ist jedoch nur im Rahmen des Forschungsvorhabens zu verwenden. Hierfür muss der Nachweis erbracht werden.
Artikel 2: BEWERBUNGSVERFAHREN
Die Ausschreibung des AGNP-Preises wird in der "Pharmacopsychiatry" des Thieme Verlages veröffentlicht.
Prämiert werden eine oder mehrere wissenschaftliche Originalarbeiten, die noch unveröffentlicht sind oder parallel zur Bewerbung bei einem Verlag eingereicht wurde(n). Tierexperimentelle Arbeiten können ebenfalls berücksichtigt werden, sofern sie zur Klärung relevanter Fragestellungen im Rahmen seelischer Krankheiten dienen.
Der Bewerber muss ausführliche Angaben über das Ziel, die Untersuchungsmethoden (auch Vorarbeiten), die Ergebnisse und die Schlussfolgerungen aus den eingereichten Forschungsarbeiten machen.
Des Weiteren sind eine Skizzierung der Fortsetzung des Forschungsvorhabens mit Spezifizierung des Themas, des gegenwärtigen Erkenntnisstandes und eigener Vorarbeiten auf dem beabsichtigten Forschungsgebiet sowie Aufgabenstellung, Ziel, Arbeitsprogramm und Untersuchungsmethoden aufzuzeigen und gegebenenfalls Angaben vorzulegen, welche Zuwendungen von anderer Seite zur Verfügung stehen.
Artikel 3: VERGABE DES PREISES
Über die Vergabe des Preises entscheidet das Preiskuratorium der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP).
Für Entscheidungen des Preiskomitees ist der Rechtsweg ausgeschlossen.
Sollte das Forschungsvorhaben noch nicht beendet sein, verpflichtet die Annahme des Preises den/die Gewinner, seine (ihre) ganze wissenschaftliche Arbeitskraft der Beendigung des Forschungsvorhabens zu widmen und dem zuständigen Preiskomitee über den Abschluss der Arbeiten zu berichten.
Nach Abschluss der Forschungsarbeit berichtet(n) der (die) mit dem von Lilly Deutschland gestifteten Preis Ausgezeichnete(n) in einer Vortragsveranstaltung im Rahmen der alle zwei Jahre stattfindenden Tagung der AGNP über seine (ihre) Forschungsergebnisse.
Bei Publikationen muss vermerkt werden, dass die erarbeiteten Ergebnisse durch den "AGNP-Preis für Forschung in der Psychopharmakologie, gestiftet von Lilly Deutschland", unterstützt wurden.
Über die Preisvergabe und die zugrunde liegenden Forschungsarbeiten und Forschungsvorhaben wird jeweils anlässlich der alle zwei Jahre stattfindenden Tagung der AGNP berichtet.
II. RICHTLINIEN ÜBER DIE BEWERBUNG
1. Der Bewerber soll hinreichende Erfahrung auf dem Gebiet der Pathogenese, Diagnostik und Therapie seelischer Erkrankungen haben und somit die Gewähr bieten, ein Forschungsvorhaben durchführen zu können.
2. Bewerbungen um den AGNP-Preis sollten folgende Angaben enthalten:- Lebenslauf
- Schriftenverzeichnis
- Preisarbeit (einschl. tierexperimentelle Untersuchungen)
- Angaben über Fortsetzung des Forschungsvorhabens mit Spezifizierung des Themas, des gegenwärtigen Erkenntnisstandes sowie Aufgabenstellung, Ziel, Arbeitsprogramm und Untersuchungsmethoden.
Die Bewerbungen müssen in siebenfacher Ausfertigung bis zum 15. Juli des Jahres, in dem ein AGNP-Symposium stattfindet, beim Geschäftsführer der AGNP eingegangen sein.
3. Die Auszahlung des Preises wird durch das Preissekretariat bei der Firma Lilly Deutschland in Bad Homburg betreut.
III. PREISRICHTERGREMIUM
Das Expertengremium, das über die Vergabe des "AGNP-Preises für Forschung in der Psychopharmakologie" anhand der eingegangenen Bewerbungen entscheidet, setzt sich zusammen aus:
- dem amtierenden Vorsitzenden der AGNP
- den jeweils letzten zwei 1. Vorsitzenden der AGNP
- zwei stimmberechtigten Mitglieder der AGNP
- einem nicht-stimmberechtigten Mitglied der Firma Lilly Deutschland GmbH.
Bewerbungen werden an den Geschäftsführer der AGNP bis zum 15. Juli 2009 erbeten:
Prof. Dr. Axel Steiger
Max-Planck-Institut für Psychiatrie
Kraepelinstr. 2-10
80804 München
Tel.: 089 / 306 22 236, Fax: 089 / 306 22 548
E-mail: steiger@mpipsykl.mpg.de
Posterpreise gestiftet von der Essex Pharma GmbH
Preisträger 2009
- Petra Zimmermann, Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München:
"The interplay of variations in the FKBP5 gene and adverse life events in predicting the first onset of depression during a ten-year follow up"
- Roland Ricken,Psychiatrische Klinik, Charité Campus Mitte Berlin:
"Is algorithm guided treatment of depression cost-effective?"
- Sonja Brühnen,Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie,
Universitätsmedizin Mainz:
"Therapeutic drug monitoring of naltrexone in alcohol dependent patients"
Die AGNP schreibt wieder Preise für drei besonders herausragende Poster aus. Der 1. Preis beträgt 500 €, der 2. Preis 300 € und der 3. Preis 200 €.
TOP
Das Posterprogrammkomitee wählt im Vorfeld bis zum 15.08.09 sechzehn Posterbeiträge aus. Die ausgewählten Autoren werden bis Ende August benachrichtigt. Auf dem AGNP-Symposium werden die vorausgewählten Poster begutachtet. Acht werden für die "Datablitz"-Sitzung am Freitag, d. 9.10.09 (13:15 bis 14:30 Uhr) als Kurzvorträge ausgewählt. Für die Posterpreisverleihung werden diese acht Beiträge in Betracht gezogen. Das Preisrichtergremium bestehend aus dem Programmkomitee entscheidet dann über die Preisverleihung. Die Preisverleihung findet unmittelbar im Anschluss an die Datablitz-Sitzung statt.