Östrogene, die weiblichen Sexualhormone, beeinflussen sowohl die Entwicklung als auch die Funktionen des menschlichen Gehirns. Interessanterweise existieren klare geschlechtsspezifische Unterschiede in Entstehung, Verlauf, sowie zum Teil auch in der Behandlung verschiedenster neuropsychiatrischer Erkrankungen wie beispielsweise der Depression oder der Schizophrenie. Insbesondere gilt ein solcher "Geschlechterfaktor" auch für die bedeutendste neurodegenerative Erkrankung, die Alzheimer Krankheit.

Östrogene, deren Aktivitäten diese geschlechtsspezifischen Unterschiede vor allem zugerechnet werden, wirken über intrazelluläre Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind direkte Transkriptionsfaktoren auf der zellulären DNA im Zellkern, haben einen direkten Einfluss auf die Genexpression und somit auf die Funktionen der Zellen. Bisher sind zwei unterschiedliche Rezeptoren für Östrogene bekannt (Östrogenrezeptoren alpha und -beta). Diese werden in fast allen Geweben des menschlichen Körpers gefunden, darunter auch im (männlichen und weiblichen) Gehirn. Erst vor einigen Jahren wurden diejenigen Regionen im Gehirn kartiert, in denen Östrogenrezeptoren aufzufinden sind. Eine große Überraschung war dabei die Feststellung, dass diese Rezeptoren nicht nur in denjenigen Bereichen vorkommen, die u.a. sexuelle Reifung und Sexualverhalten über Östrogene kontrollieren (Hypothalamus), sondern auch in solchen Hirnabschnitten, die die Wahrnehmung und das Gedächtnis steuern (u.a. Hippocampus und Cortex). Diese Regionen sind in besonderem Maße von den neurodegenerativen Prozessen betroffen.

Über die Gene, die Östrogene in diesen Gehirnbereichen kontrollieren, ist bisher nur sehr wenig bekannt. In einem molekularbiologischen Ansatz (Expression Profiling) werden unter Einsatz humaner neuronaler Zellen diejenigen genetischen Programme identifiziert, die spezifisch über die beiden verschiedenen Östrogenrezeptoren (alpha und beta) reguliert werden. Die Identifizierung und die sich anschließende funktionelle Analyse dieser genetischen Programme ist somit eine entscheidende Voraussetzung für das Verständnis der Rolle der Sexualhormone im gesunden sowie im erkrankten Nervensystem. Neben zellulären Systemen sollen Tiermodelle und humanes neuropathologisches Material analysiert werden.

Mit diesem Ansatz wurden bereits wichtige Proteine der zellulären Signalvermittlung identifiziert, deren Expression und Funktion direkt durch Östrogene und seine Rezeptoren beeinflusst wird. Es konnte gezeigt werden, dass Östrogene solche Signalmoleküle in der Nervenzelle des Menschen ansteuern und regulieren, die auch durch neuropharmakologisch eingesetzte Substanzen beeinflusst werden. Prominentestes Beispiel ist dabei das Lithiumchlorid, das seit langem in der Therapie der Depression eingesetzt wird. Wie von uns bereits gezeigt, wirkt Lithiumchlorid ähnlich dem Östrogen auch neuroprotektiv. Mit den geplanten Arbeiten werden somit krankheitsübergreifend grundlegende biochemische und molekulare Mechanismen analysiert, die sowohl für neurodegenerative Erkrankungen als auch für andere neuropsychiatrische Krankheiten von großem Nutzen sein werden. Zusätzlich hierzu wird die geschlechtsspezifische Genexpression im Gehirn des Menschen studiert. Geschlechtspezifische Unterschiede neuropsychiatrischer Erkrankungen können dadurch verstanden und bei zukünftigen neuropharmakologischen Behandlungen beachtet und genutzt werden.